编者按：免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病的重要原因之一，长期以来临床面临着治疗手段有限、疾病进展难以有效遏制的困境，即便轻症患者也存在显著的远期肾衰竭风险，开发靶向、高效的疾病修饰治疗药物成为领域内的迫切需求。阿塞西普（atacicept）作为针对IgA肾病发病机制的创新靶向药物，其ORIGIN 3试验的中期分析结果于2025年11月在《新英格兰医学杂志》在线发布，2026年2月正式发表[1]，为该疾病的治疗带来了突破性进展。本文中，麻省总医院肾脏专家Ayman Al Jurdi围绕该研究数据，从作用机制、试验设计、研究结果、安全性及临床展望等方面展开深度解读[2]。

一、靶向攻坚：阿塞西普的核心作用机制

IgA肾病的核心发病机制与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）异常高密切相关，而B细胞的异常活化是Gd-IgA1产生过多的关键环节。阿塞西普作为一种人跨膜激活剂及钙调蛋白和亲环素配体相互作用因子（TACI）-Fc融合蛋白，是针对该发病环节的精准靶向药物。

其作用机制具有高度特异性，可直接结合B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）两种关键细胞因子，阻断二者与B细胞表面相应受体的结合，从源头抑制B细胞的异常活化。这一作用最终可实现三重效应：减少IgA的类别转换、降低浆细胞的存活率、显著下调体内Gd-IgA1水平，从而从发病机制层面有效干预IgA肾病的疾病进展，为临床治疗提供了全新的靶向思路。

二、严谨设计：ORIGIN 3试验关键细节

阿塞西普用于IgA肾病治疗的ORIGIN 3试验是一项多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，其科学、严谨的试验设计为研究结果的可靠性奠定了基础，也是解读试验数据的重要前提。

（一）入组与排除标准

试验采用1:1随机分组方式，将符合标准的IgA肾病患者分为阿塞西普治疗组与安慰剂对照组。主要入组标准为：年龄≥18周岁、尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.0 g/g、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73m²）；为保证试验的针对性，继发性IgA肾病患者及急进性肾小球肾炎患者被明确排除在外。

（二）试验终点与评估方式

本次预设中期分析的主要终点为治疗36周时，患者尿蛋白水平较基线的百分比变化，尿蛋白水平通过24小时尿标本检测的UPCR进行精准评估，这一评估方式也是临床中判断IgA肾病病情的核心指标。

（三）基线治疗特征

本次中期分析共纳入203例IgA肾病患者，两组患者基线特征整体保持均衡，消除了基线差异对试验结果的干扰。入组患者平均年龄40岁，肾活检确诊时间平均2.5年，平均eGFR约65 ml/（min·1.73m²），基线UPCR为1.7~1.8 g/g。从基础治疗来看，几乎所有患者均接受了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗，半数患者同时联用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，符合IgA肾病的临床常规治疗原则。

三、亮眼数据：阿塞西普的临床疗效显著突破

ORIGIN 3试验的中期分析结果展现了阿塞西普在IgA肾病治疗中的优异疗效，无论是主要终点——蛋白尿改善，还是次要终点——血尿缓解，均较安慰剂组呈现出统计学和临床双重意义的显著优势，成为该研究最核心的亮点。

在蛋白尿改善方面，阿塞西普治疗组患者治疗36周时，24小时UPCR平均降低45.7%，而安慰剂对照组仅降低6.8%，两组几何均数差值达41.8%（图1），这一差异不仅具有显著的统计学意义，更具备重要的临床价值，意味着阿塞西普能有效降低IgA肾病患者的尿蛋白水平，而尿蛋白的控制正是延缓肾病进展的关键。


图1. 第36周时24小时尿蛋白与肌酐比值（UPCR）较基线的变化

在血尿缓解方面，针对基线合并血尿的亚组患者，阿塞西普治疗组的血尿缓解率高达81.0%，而安慰剂对照组仅为20.7%（图2），差距悬殊。血尿作为IgA肾病的常见临床表现，其有效缓解也为患者的病情控制提供了重要支撑，进一步印证了阿塞西普的临床治疗价值。


图2. 第36周时血尿患者百分比较基线的变化

次要终点经自然对数转换的血清半乳糖缺乏型IgA1水平较基线的变化方面，第36周时，阿塞西普组中半乳糖缺陷型IgA1水平较基线下降68.3%，安慰剂组下降2.9%（图3）。半乳糖缺陷型IgA1水平的下降最早可于第4周出现。


图3. 半乳糖缺乏型IgA1从基线至第36周的变化

四、审慎看待：阿塞西普的安全性与待解问题

尽管阿塞西普的疗效数据令人振奋，但药物的临床应用需兼顾疗效与安全性，同时该药物仍有诸多尚未明确的问题，亟待后续研究进一步解答，这也是临床医生关注的核心要点。

（一）整体安全性良好，局部反应较常见

从中期分析的安全性数据来看，阿塞西普治疗组与安慰剂对照组的不良事件发生率整体相近，且不良事件多为轻至中度，未出现严重的安全性信号。其中唯一的差异为注射部位反应，在阿塞西普治疗组中更为常见，为临床用药的不良反应管理提供了明确的靶点。

（二）潜在风险待探索，实验室指标需监测

短期使用阿塞西普未发现感染风险增加的相关信号，但由于IgA肾病属于慢性疾病，药物大概率需要长期使用，其长期用药的感染风险仍不明确，需后续长期随访数据验证。同时，治疗36周时患者免疫球蛋白G（IgG）水平下降幅度达35.5%，降幅较为明显，提示临床中接受阿塞西普治疗的患者，需定期检测IgG水平，警惕低丙种球蛋白血症的发生。

（三）用药方案未明确，核心问题需研究

除安全性外，阿塞西普的临床用药方案仍有诸多待解问题：其一，给药剂量和频率是否需要全程固定，是否可效仿其他免疫抑制治疗方案，采用“高诱导剂量/频率+低维持剂量/频率”的模式，以在保证疗效的同时减少不良反应；其二，若患者用药后发生低丙种球蛋白血症，是否需要调整给药剂量或频率，调整的具体标准是什么；其三，长期使用阿塞西普对患者疫苗应答的影响如何，这一问题也与感染风险密切相关，亟需深入研究。

此外，阿塞西普治疗后，Gd-IgA1的基线水平及其下降幅度是否可作为预测患者尿蛋白和eGFR应答的生物标志物，也有待更多研究加以明确，这一问题的解答将为IgA肾病的精准治疗提供重要依据。同时，目前的中期数据尚未揭示阿塞西普对患者2年eGFR下降斜率的影响，而这一指标是判断药物能否延缓肾功能进展的核心，需等待后续研究结果。

五、临床展望：阿塞西普或将重塑IgA肾病治疗体系

（一）与同类药物比较：不可简单判定优劣

本次研究证实，阿塞西普改善IgA肾病患者蛋白尿和镜下血尿的疗效，与另一款创新药斯贝利单抗相当。尽管斯贝利单抗相关临床试验中，患者蛋白尿相对安慰剂的降幅在数值上高于阿塞西普试验，但由于两项试验为独立开展，入组患者的基线特征（如基线蛋白尿水平）存在明显差异，因此无法据此直接判定斯贝利单抗的疗效优于阿塞西普。

若要对两种药物的疗效进行精准比较，头对头临床试验是最佳方式，但该类试验的开展存在诸多现实阻碍，可能性较低；更具实际临床价值的方式，是在两种药物获批上市后，开展设计严谨、样本量充足的真实世界研究，为临床用药选择提供更贴合实际的参考。

（二）临床应用前景：开启靶向治疗新时代

IgA肾病长期以来缺乏有效的疾病修饰治疗手段，阿塞西普的中期研究结果为该疾病的治疗带来了全新突破。如果在后续的最终分析中，阿塞西普能进一步证实其疗效的持久性和用药的长期安全性，该药物或将成为IgA肾病治疗的核心药物，重塑IgA肾病的传统治疗体系。

更为重要的是，阿塞西普的研发与临床研究进展，验证了针对IgA肾病发病机制进行靶向治疗的可行性，为该领域的药物研发提供了重要的思路和方向。同时，阿塞西普也为IgA肾病患者带来了更多的治疗选择，让临床医生在面对不同病情的患者时，能够拥有更精准的治疗方案，推动IgA肾病的诊疗向精准化、靶向化方向迈进。

六、总结

ORIGIN 3试验的中期分析结果，充分证实了阿塞西普在IgA肾病治疗中的显著疗效，其能有效降低患者蛋白尿水平、提高血尿缓解率，且短期用药的安全性良好，为IgA肾病的临床治疗提供了全新的靶向选择。同时，我们也应理性看待该药物目前尚未解决的问题，包括长期用药的安全性、最佳用药方案、疗效预测标志物等，均需后续研究进一步明确。

作为IgA肾病治疗领域的创新药物，阿塞西普的出现填补了临床靶向治疗的空白，为遏制疾病进展、改善患者预后带来了新的曙光。期待其最终临床试验结果的公布，也期待更多高质量的临床研究为阿塞西普的临床应用提供更充分的循证依据，让这一创新药物更好地服务于IgA肾病患者，推动该疾病诊疗水平的不断提升。

来源：
[1]Richard Lafayette, et al. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2026 Feb 12;394(7):647-657. doi: 10.1056/NEJMoa2510198.
[2]Ayman Al Jurdi. Atacicept in IgA Nephropathy: Analysis of the Interim Phase 3 Data. KidneyNews online, 06 Feb 2026. DOI: https://doi.org/10.62716/kn.002532025.