肾小球巨大稀少症（oligomeganephronia，OMN），又称为肾单位巨大稀少症、寡而大肾发育不全（oligomeganephronic renal hypoplasia），是先天性肾发育不全（renal hypoplasia）的常见类型之一。OMN患者无特征性的临床表现，临床隐匿，需依赖肾活检组织学观察明确诊断，因此常常漏诊。

一、病因与发病机制

OMN的病因尚未明确，既往认为与先天性因素有关，如与胎宫内生长受限、早产、出生时低体重、母体疾病（糖尿病、高血压）、妊娠期药物使用（RAAS抑制剂、NSAIDs）、妊娠期酒精摄入及吸烟等相关。但随着基因研究的进展，PAX2、RET、HNF1B、EYA1等基因与OMN的相关性陆续被报道。OMN在临床上可单独发生，也可伴随其他多系统发育异常，如鳃耳肾综合征、Wolf-Hirschhorn综合征和renal-coloboma综合征（RCS）等。OMN的发病机制尚不清楚，推测可能由于遗传性及先天性因素，造成OMN患者肾脏发育不全，肾单位减少，致使残余肾小球经受高压力、高灌注、高滤过的“三高”血流动力学变化，肾小球体积代偿性增大，继发肾小球硬化，最终导致肾功能下降[1-3]。

二、临床表现

肾小球巨大稀少症通常为散发病例，但也有家族性发病报告。男性相对多见，男:女约为3:1。该病儿童多见，OMN患者出生时体重常低于正常婴儿平均体重。新生儿期患儿可表现一种或多种异常，包括：气胸、喂养困难、代谢性酸中毒、尿钠排出过多等等，50%以上的患儿体质衰弱，此外1岁以下患儿还可出现与肾功能无关的生长发育迟缓。患者病程早期可出现肾小管功能障碍，表现为多尿、烦渴、脱水，可伴有喂养困难、生长发育迟缓等。随年龄增长，逐渐出现蛋白尿及肾功能损害，发展至ESRD的年龄在6个月至17岁之间。OMN的临床表现轻重及疾病进展速度与起病年龄相关，推测其原因可能取决于肾小球数量减少及肾小球直径扩张的程度[4]。

三、辅助检查

1.影像学检查

B超检查可提示与身高不相符的双侧肾脏体积缩小，肾脏大小比同年龄平均水平小2个标准差以上，肾脏长径为60~ 90 mm。肾脏外形尚能分辨，但因皮髓质分化不良而在超声下显示皮髓质分界不清，超声表现无特异性。增强CT检查除了双肾对称性缩小，还可见皮质、髓质增厚，肾锥体融合，肾皮质呈细纹状，而少见肾皮质瘢痕，无肾脏囊肿、钙化、输尿管畸形等表现。有学者认为可借此与肾发育不良（renal dysplasia）、反流性肾病、髓质囊性肾病等鉴别。也可进行99mTc-二巯基丁二酸（99mTc-DMSA）放射性核素扫描以排除肾脏瘢痕形成，但这并非常规检查。

2.病理检查

由于肾小球巨大稀少症缺乏特征性的临床表现，病理检查是诊断OMN的金标准。光镜下典型表现包括两点：肾小球数量的减少，以及肾小球体积增大。归纳主要组织学表现包括：①肾小球数量少（避开单纯髓质和髓放线部位时），皮质组织中肾小球数<10个，多在2~6个之间；②肾小球体积增大，其直径是正常人肾小球的2倍或以上，有的文献报告直径可在正常人肾小球的3倍以上；③邻近的肾小球的近曲肾小管肥大；④肾小球包曼囊壁增厚。病程晚期则可见局灶节段硬化症的其他表现，如袢与囊壁粘连、肾小球内见透明滴等[5]。

免疫荧光通常为全阴性，亦可能有非特异性IgM沉积。肾组织Ⅳ型胶原α3、α5链染色正常。电镜下可见足细胞胞体肿胀，节段足突融合、微绒毛化；无电子致密物沉积；肾小球基底膜无板层样改变，亦无内外侧缘不规则等变化。

3.基因检测

随着基因检测技术的进步及开展，越来越多的报告提示OMN可能与基因异常相关。

（1）PAX2基因：PAX2基因对胚胎期的肾脏发育起到重要作用。PAX2基因失活可导致肾脏皮质变薄、肾小球数目减少。PAX2基因异常既可以同时导致肾脏、眼睛发育的各种异常，也可以导致单纯的肾脏发育不良。

（2）HNF-1β基因：该基因编码肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1β）与常染色体显性遗传性小管间质肾病（ADTKD）相关，可导致髓质囊性肾病、肾发育不良等，同时可合并青年发病的成年型糖尿病（MODY）、肝功能异常等。

（3）其他基因异常：近年来，陆续有报道RET基因、EYA1基因（鳃耳肾综合征）、4号染色体短臂末端p16.3缺失（Wolf-Hirschhorn综合征）等与OMN的相关性。

目前相关基因突变的文献报告具有一定的局限性：①目前报道多以病例个案为主，因机制不明缺乏进一步验证试验，尚不能明确其因果关系。②部分已报告的致病基因结果缺乏一致性。③因为肾脏体积缩小的患者很多无法进行肾穿刺，不能明确肾发育不全的具体亚型，相关肾脏发育相关的基因与OMN的关系尚不明确。综上所述，基因致病性在OMN中的作用尚有待进一步研究。

四、诊断

由于肾小球巨大稀少症缺乏特征性临床表现，目前对OMN的诊断主要依靠肾穿刺活检。最早提出的OMN诊断标准相对严格，包括①肾脏体积缩小，患者的双肾长径总和≤同龄正常人的80%；②肾小球滤过率较正常值下降30%；③无输尿管畸形或输尿管反流证据[5]。

后续研究报告的病例诊断标准相对宽松，通常认为病理满足肾小球数量减少及肾小球体积增大的特点，结合临床可诊断为OMN。相关研究报告的肾小球个数在4~9个，肾小球直径、面积或体积增加2~3倍。国内学者总结患者的肾组织形态学改变及形态学计量分析结果，提出的病理诊断特征包括：①在肾活检取材符合标准时（定义为肾活检组织长1.5～2 cm，镜下观察存在皮质、皮髓交界或皮-髓-皮组织），肾单位数目减少（除外髓质及髓放线部位），即皮质区肾小球<10个；②肾小球体积明显增大，且肾小球体积大小均一；③无肾小球毛细血管内及毛细血管外增生性改变，可存在肾小球节段硬化或球性硬化；④肾小管肥大及间质纤维化；⑤免疫荧光检查肾小球除非特异性IgM沉积外，无IgG、IgA及补体沉积；⑥电镜观察肾小球、肾小管未见电子致密物沉积，亦未见肾小球基膜病变，仅见肾小球节段系膜区增宽，节段袢塌陷等改变。因肾小球个数可能受到肾活检取材、切片等影响，后续文献采用检测肾小球分布密度的方法，发现OMN患者的肾小球分布密度在0.76~1.29个/平方毫米[6]。

值得注意的是，OMN 患者可能会因为肾脏体积缩小，未能行肾穿刺活检，而仅诊断为不明原因CKD、慢性肾小球肾炎等，导致该病容易漏诊。

五、鉴别诊断

鉴别诊断要注意和肾小球体积增大的疾病相鉴别。引起肾小球体积增大的原因很多，如感染后肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病等，但这些疾病常存在相应的组织学改变，如弥漫增生性病变、大量免疫复合物沉积、结节样改变及明显的血管病变等，因此鉴别并不困难，此外这些疾病虽然肾小球体积增大，但不至于大到正常的2~3倍，最主要的是这些疾病还存在相应的临床表现和特征性的实验室检查特点，也有与疾病匹配的肾组织免疫荧光检查特征，因此极易鉴别。

肾小球巨大稀少症属于继发性局灶节段肾小球硬化（FSGS）的范畴，因此鉴别诊断应包括能引起FSGS的疾病。在特发性FSGS患者中可以存在肾小球体积的变化，但其特点是肾小球体积大小不一，皮髓交界处最早出现节段硬化性病变，足细胞病变与FSGS的关系也为大家知晓。此外FSGS患者并未发现肾活检组织肾小球的数量减少，FSGS患者通常临床都有较多蛋白尿，血压升高者也多见，这些都有助于与肾小球巨大稀少症相鉴别。

反流性肾病患者肾活检时可见肾小球数量偏少，但体积并不大，这些患者肾小管往往高度扩张，包囊腔相对扩大。B超检查证实单侧性的肾脏体积缩小，而对侧肾脏体积可能代偿性增大，因此鉴别也困难。其他疾病引起的肾小球数量减少常有相应的临床表现和实验室检查证据，一般是不容易混淆的。

六、治疗

肾小球巨大稀少症目前尚无特效治疗，一般以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）为主，可改善肾小球高灌注状态，延缓肾病进展，与肥胖相关性肾病等治疗相似。如果出现肾功能减退，则需要慢性肾脏病一体化治疗，治疗肾性高血压、肾性贫血等相关并发症。对于进入ESRD患者，肾移植为首选治疗方法。对于幼年起病的患者，需同时关注其生长发育情况，必要时需应用重组人生长激素等促进正常生长。

OMN因相对少见，缺乏随访数据，长期预后不详。该病表现隐匿，易被忽略，故应提高对本病的认识，对可疑患者应尽早肾穿刺活检明确诊断。

参考文献：
[1] Salomon R, Tellier AL, Attie-Bitach T, Amiel J, Vekemans M, Lyonnet S, Dureau P, Niaudet P, Gubler MC, Broyer M. PAX2 mutations in oligomeganephronia. Kidney Int. 2001 Feb;59(2):457-62. 
[2] Sakallioglu O, Gok F. Oligomeganephronia in Wolf-Hirschhorn Syndrome. Indian Pediatr. 2006 Oct;43(10):923-4. 
[3] Weir MR, Salinas JA, Rawlings PC. Intrauterine twin demise and oligomeganephronia. Nephron. 1985;40(4):482-4. 
[4] Wang XH, Pan L, He S, Kong DL, Wang W. A Case Report and Literature Review of Oligomeganephronia. Front Med (Lausanne). 2022 Mar 22;9:811992. 
[5] Broyer M, Soto B, Gagnadoux MF, et al. Oligomeganephronic renal hypoplasia [J]. Adv Nephrol Necker Hosp, 1997,26:47-63.
[6] 王少凡,陈惠萍,姚小丹,等.肾小球巨大稀少症临床及病理分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(04):329-333+357.