编者按

IgA肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制与补体系统的异常激活密切相关，长期以来缺乏特异性治疗手段。近年来，随着对疾病病理生理机制的深入理解，靶向补体旁路途径、终末途径的新型疗法不断涌现，同时生物标志物研究与疗效对比分析也为临床决策提供了重要依据。本文整合三项最新研究，从靶向药物机制、疗法疗效排名和生物标志物应用三个维度，系统梳理IgAN治疗领域的前沿进展，为临床实践与未来研究方向提供参考。

一、靶向补体旁路途径：sefaxersen的机制与疗效探索

补体旁路途径（AP）活性升高是IgAN发病的核心环节之一，而B因子（FB）作为该途径的关键分子，成为重要治疗靶点。Sefaxersen（IONIS-FB-LRx，RO7434656）是一款靶向FB的反义寡核苷酸（ASO），也是目前处于晚期开发阶段的首款mRNA靶向疗法。一项基于IgAN和地图状萎缩（GA）Ⅱ期临床数据的研究，深入解析了其药代动力学特征与作用机制[1]。

研究显示，皮下注射sefaxersen后，药物表现出快速吸收、Cmax后因组织分布快速下降，以及由组织再分布驱动的缓慢终末消除相，表观半衰期约5~8周，支持每4周（Q4W）的给药方案。在GA和IgAN患者中，该方案可快速且持续降低血浆、尿液中的FB、Bb及Ba补体蛋白：

GA患者在第5周即可达到最大抑制效果，IgAN患者则在第9周达到峰值并维持至给药间隔结束；

70 mg剂量下，与基线比较，GA患者FB血浆水平降低69%，IgAN患者降低73%；IgAN患者中，血浆Bb水平平均降低69%，Bb因子降低79%，尿液Ba水平降低78%；

功能层面，GA患者100 mg剂量下旁路途径活性降低34%，IgAN患者9周后降低39%，同时经典途径活性保持不变，提示其在抑制病理补体激活的同时，可潜在保留宿主防御病原体的能力。

研究结果表明，Sefaxersen的药代动力学特征支持每4周（Q4W）皮下给药，并可持久降低旁路途径补体成分。在维持经典途径活性（潜在保留宿主防御病原体的能力）的同时，实现了旁路途径功能活性的显著降低，从而为IgAN治疗提供了新的策略。

二、IgA肾病新疗法的疗效排名：网状Meta分析的循证启示

免疫球蛋白A肾病（IgAN）是导致进行性肾功能不全的主要原因，因此需要针对性疗法来改善患者结局。尽管目前已有多种新型治疗方案问世，但它们之间的直接对比数据仍然有限。一项系统评价与网状Meta分析评估了IgAN新型疗法的相对疗效与安全性，从而为临床决策提供了循证依据[2]。

研究人员在PubMed、Embase和Cochrane Central数据库中系统性检索了近12年发表的、评估IgAN新型疗法疗效的随机对照试验（RCTs）。共纳入12项符合条件的RCTs，涉及912例IgAN患者。采用贝叶斯网状Meta分析，比较各疗法在尿蛋白/肌酐比值（UPCR）降低和估算肾小球滤过率（eGFR）维持方面的治疗效应，并使用均数差（MD）和累积排名曲线下面积（SUCRA）评分评估相对有效性。

结果显示：

在UPCR降低方面：霉酚酸酯（SUCRA：0.761）和阿塞西普（Atacicept）（SUCRA：0.731）排名最高，表现出显著的蛋白尿减少效应（MD分别为-0.62，95% CrI：-1.8, 0.52；MD为-0.55，95% CrI：-1.5, 0.40）；羟氯喹紧随其后（SUCRA：0.701）；而布地奈德（SUCRA：0.532）和Iptacopan（SUCRA：0.478）的效应较为温和。

在eGFR维持方面：泰它西普（Telitacicept）（SUCRA：0.748，MD 8.5，95% CrI：-6.2, 21.5）和霉酚酸酯（SUCRA：0.726，MD 7.9，95% CrI：-7.1, 22.0）排名最高；其次是布地奈德（SUCRA：0.693，MD6.3；95%CI：-1.0, 14.8）；阿塞西普（SUCRA：0.545，MD 4.2；95% CrI：-6.8, 16.5）表现出中等疗效；而羟氯喹、伊普可泮（Iptacopan）和氟替卡松排名最低，安慰剂组则显示出最小获益。

这项网状Meta分析提示，在IgAN疗法中，霉酚酸酯和泰它西普在蛋白尿减少和eGFR维持方面提供了最有利的结局。鉴于治疗反应存在变异性，未来仍需开展更多头对头试验，以进一步优化IgAN患者的个体化治疗策略。

三、可溶性生物标志物：ravulizumab（瑞利珠单抗）Ⅱ期试验（SANCTUARY）的基线数据分析

在IgAN中，免疫复合物的形成与沉积会引发补体激活，最终导致补体终末途径介导的炎症反应和肾脏损伤。目前亟需经过验证的、可反映疾病活性和病理生理过程的可溶性生物标志物。一项基于ravulizumab（RAV，一种补体C5抑制剂）2期试验（NCT04564339）的基线数据分析，对生物标志物进行特征分析，并与健康成年正常供体（ND）进行了比较[3]。

研究纳入了SANCTUARY试验中60例IgAN患者的基线可溶性生物标志物水平，并与25例正常供体的验证队列进行比较。生物标志物通过即时尿样检测，包括：sC5b-9和B因子Ba（补体终末产物）、CD163（巨噬细胞浸润标志物）、KIM-1（特异性肾近端小管损伤标志物）以及NGAL（肾近端小管损伤标志物）。

结果显示：

与正常供体相比，IgAN患者的5种尿源性生物标志物中有4种水平显著升高：sC5b-9/Cr、Ba/Cr、CD163/Cr和KIM-1/Cr（所有P<0.0001）。

在超过50%的IgAN患者中，这4种生物标志物水平均高于正常上限（正常供体均值+2倍标准差）；在基线时，sC5b-9在93%的患者中升高，CD163在82%的患者中升高，KIM-1在65%的患者中升高。

研究提示，在本研究的IgAN患者队列中，可溶性尿生物标志物（补体激活、炎症反应和近端肾小管损伤）的水平显著高于正常供体，且绝大多数患者表现出终末补体激活（sC5b-9升高）。这些结果为IgA肾病的病理生理机制提供了新的见解，并提示可溶性生物标志物在这种异质性疾病中具有潜在的临床应用价值。

来源：
1.Jeannette Lo, et al. Suppression of complement alternative pathway by monthly dosing of sefaxersen, a novel antisense oligonucleotide therapy in development for IgAN. Poster No.：C0449. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec 5-7, 2025.
2.Ramit Goel; Siddhant Govekar. Ranking New Therapies for IgA Nephropathy: A Network Meta-Analysis of Efficacy and Safety. Poster No.：C0478. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec 5-7, 2025.
3.Tobin Cammett, et al. Soluble biomarkers in IgA nephropathy: analysis of baseline data from the phase 2 trial of ravulizumab (SANCTUARY). Poster No.：C0519. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec 5-7, 2025.