编者按

2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）是临床常见的共病状态，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在该类患者的肾脏保护中展现出潜在价值，但在心力衰竭人群中却未观察到相似的肾脏获益，这一差异背后的机制长期困扰着临床研究者。有学者基于多项重磅临床试验结果，深入剖析了非甾体类醛固酮受体拮抗剂非奈利酮在不同人群中肾脏效应异质性的核心原因，证实白蛋白尿而非心力衰竭状态可能是决定MRAs肾脏保护获益的关键因素，为临床精准应用MRAs进行肾脏保护提供了重要的理论依据和实践指导。

一、MRAs肾脏获益的人群异质性：心力衰竭与糖尿病肾病的鲜明反应

盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）对肾脏结局的影响存在明显的人群异质性，心力衰竭患者接受甾体类或非甾体类MRAs治疗后，肾脏结局未得到改善；而2型糖尿病合并白蛋白尿性慢性肾脏病患者，使用非甾体类醛固酮受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮后，肾脏结局显著改善。

研究团队推测，这种对MRA治疗反应的差异或与五大因素相关：

其一，心力衰竭相关临床试验纳入的是合并或不合并2型糖尿病的患者，而慢性肾脏病相关试验仅纳入2型糖尿病合并白蛋白尿的患者，基线人群特征存在本质区别；

其二，与白蛋白尿性慢性肾脏病相比，心力衰竭患者的肾脏事件发生风险更低；

其三，心力衰竭试验的随访时间相对较短，药物尚未显现出肾脏保护的获益效应；

其四，心力衰竭患者存在更多非肾脏相关的竞争性风险，干扰了肾脏结局的评估；

其五，心力衰竭特有的肾灌注减少和静脉压升高，会影响肾脏的生理状态。

值得注意的是，心力衰竭患者使用MRAs后易出现更显著的血流动力学改变，在肾硬化、老龄化和多重用药的背景下，这种改变会损害肾脏自身调节机制，进而导致肾灌注不足，这也是其肾脏获益缺失的重要病理生理基础。为更精准地对比心力衰竭与慢性肾脏病人群的差异，聚焦2型糖尿病亚组的分析成为关键切入点，FINEARTS-HF试验针对该亚组的研究为此提供了重要数据支撑。

二、非奈利酮在2型糖尿病人群中肾脏效应的异质性：白蛋白尿是核心疑问

非奈利酮在不同肾脏疾病严重程度的2型糖尿病患者中开展了多项临床试验，包括FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF：

FIDELIO-DKD纳入5764例2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，平均尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为44±13 ml/（min·1.73m²），中位尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达852（446~1634）mg/g；

FIGARO-DKD纳入7352例同类型患者，平均eGFR为68±22 ml/（min·1.73m²），中位UACR为308（108~740）mg/g；

FINEARTS-HF中2型糖尿病患者共2764例（占总人群46%），平均eGFR为60±20 ml/（min·1.73m²），中位UACR仅29.5（10.0~131.0）mg/g。

由此可见，FINEARTS-HF试验中的2型糖尿病患者，eGFR均值低于FIGARO-DKD试验人群、高于FIDELIO-DKD试验人群；而其UACR均值远低于FIGARO-DKD试验人群，更是较FIDELIO-DKD试验人群低10~30倍。白蛋白尿水平的显著差异引发了一个关键问题：非奈利酮对2型糖尿病患者肾脏结局的疗效差异，是否主要与白蛋白尿程度相关，而非由心力衰竭状态导致？

三项试验均采用了统一的预设复合肾脏终点，即首次发生以下事件的时间：eGFR较基线持续下降≥57%、eGFR降至<15 ml/（min·1.73m²）、启动维持性透析、肾移植或肾脏原因导致的死亡，这为跨人群的肾脏结局对比提供了标准化依据。

不同试验中，非奈利酮对肾脏结局的影响呈现出与白蛋白尿水平高度相关的趋势：

FIDELIO-DKD中位随访2.6年，非奈利酮组复合肾脏终点发生率为5.9%（167例），安慰剂组为8.6%（245例），年事件率分别为2.41和3.54/100患者年，风险比（HR）0.68（95%CI：0.55~0.82）；

FIGARO-DKD中位随访3.4年，非奈利酮组发生率2.9%（108例），安慰剂组3.8%（139例），年事件率0.95和1.23/100患者年，HR 0.76（95%CI：0.60~0.99）；

FINEARTS-HF中位随访2.6年，非奈利酮组肾脏不良事件发生率2.0%（28例），安慰剂组1.3%（18例），年事件率1.0和0.6/100患者年，HR 1.59（95%CI：0.88~2.89）。

进一步的合并分析显示，非奈利酮的肾脏保护效应随白蛋白尿水平降低呈梯度衰减：高白蛋白尿的FIDELIO-DKD人群肾脏事件相对风险降低32%，中白蛋白尿的FIGARO-DKD人群降低24%（图1A），而低白蛋白尿的FINEARTS-HF人群反而呈现肾脏事件风险升高的趋势，且这种治疗效应与UACR水平呈显著的线性相关（图1B）。此外，TOPCAT试验中，甾体类MRA螺内酯在胰岛素治疗的2型糖尿病心力衰竭患者中，同样未显示肾脏获益，反而使血肌酐≥3.0mg/dl的发生风险升高，进一步验证了低白蛋白尿状态下MRAs肾脏保护效应的缺失。

图1. 非奈利酮 vs. 安慰剂对2型糖尿病患者不同蛋白尿分级试验中肾脏结局的影响

研究同时排除了肾脏事件风险、随访时间和心力衰竭状态的干扰：FINEARTS-HF非奈利酮组与FIGARO-DKD的肾脏事件年发生率相近（均为1/100患者年），且两项试验随访时间可比（均为±2.6年）；FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD中，使用袢利尿剂的心力衰竭倾向患者与未使用患者，接受非奈利酮治疗后的肾脏获益程度一致，证实心力衰竭状态并非影响MRAs肾脏效应的主要因素。由此，研究提出核心假说：白蛋白尿程度是决定MRAs（至少是非奈利酮）肾脏保护获益的主要因素。

三、白蛋白尿成为MRAs肾脏获益核心决定因素的机制

2型糖尿病合并白蛋白尿患者中，肾小球高滤过是肾脏病进展的核心机制，其主要由肾小球滤过装置的内皮层损伤驱动；同时，蛋白尿（包括白蛋白尿）可通过对近端肾小管的直接毒性，引发肾小管萎缩、炎症和纤维化，进而推动慢性肾脏病的进展。

盐皮质激素受体（MR）广泛存在于肾脏组织，尤其在血管内皮细胞中高度表达。醛固酮可通过激活MR，损伤血管内皮糖萼，进而导致白蛋白尿升高；而非奈利酮作为nsMRA，可通过拮抗醛固酮在肾脏的有害作用，减少内皮损伤、降低白蛋白尿，最终延缓肾脏病进展。

从标志物角度而言，白蛋白尿是醛固酮过多和血管内皮MR活性增强的重要标志，其提示肾小球滤过屏障已发生损伤；因此，nsMRA对高白蛋白尿患者的肾脏保护作用，本质是通过抑制肾脏毛细血管内皮细胞的MR过度激活，减轻足细胞损伤和内皮糖萼破坏实现的。相反，在无白蛋白尿的患者中，MRAs（甾体类和非甾体类）无法发挥肾脏保护作用，这是因为该类患者使用MRAs后，仅会出现肾脏血流动力学改变，而无法获得内皮屏障保护的获益。

四、结论

白蛋白尿是肾脏内皮损伤和醛固酮介导的MR过度激活的重要标志物，这一特征决定了nsMRA的肾脏保护获益具有明确的人群选择性：仅在合并白蛋白尿的2型糖尿病患者中，nsMRA可通过拮抗MR过度激活，发挥显著的肾脏保护作用，改善肾脏结局；而在无白蛋白尿的人群中，MRAs无法实现肾脏保护效应。

这一研究结果为临床精准应用MRAs进行肾脏保护提供了关键靶点，提示临床医师在使用非奈利酮等nsMRA时，应将白蛋白尿水平作为重要的评估指标，优先用于合并白蛋白尿的2型糖尿病慢性肾脏病患者，以最大化药物的肾脏保护获益，同时为后续MRAs的研发和临床研究提供了明确的方向。

来源：
J Am Soc Nephrol. 2026 Feb 1;37(2):390-393. doi: 10.1681/ASN.0000000877.