Dent病（Dent disease）是一种罕见的X连锁隐性遗传性肾小管疾病，以近端小管功能异常为表现，临床表现主要为低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾结石、肾钙质沉积症和进行性肾衰竭，其中30%~80%患者在30~50岁时发展至肾病终末阶段。Dent病作为肾小管性蛋白尿的原因之一，其临床表现可不典型，最终诊断依赖基因学结果，诊断时限较长[1]。本文对Dent病的发病机制、临床特征、诊治要点等进行总结，以进一步提高对此病的认识，强调对此类患儿早期行遗传性肾病基因学的检测以明确诊断，避免不恰当的使用激素及免疫抑制剂。

一、病因与发病机制

基因突变是Dent病的主要致病原因。目前发现有2种主要的致病基因与Dent病相关，即CLCN5基因及OCRL1基因突变，大约分别占60%和15%。迄今为止，尚有25%~35%的患者未检测出CLCN5或OCRL1基因突变，故可能存在其他致病基因的突变，但目前尚无相关突变报道；同时，临床也有CLCN5基因与OCRL1基因共同致病的报道。CLCN5位于染色体Xp11.22~p11.23，由12个外显子组成，编码746个氨基酸长度的氯离子通道蛋白CLC-5。目前已有200多种该基因突变被报道，突变类型主要包括错义突变、移码突变、无义突变、剪切位点突变和片段缺失。突变类型与疾病预后无关。LMWP的重吸收主要由肾小管上皮细胞的内吞体完成，而CLC-5作为其组成之一，在维持早期内吞体的酸化中起重要作用，即CLCN5基因突变引起CLC-5通道蛋白的结构异常，进而导致近端肾小管上皮细胞氯离子电导的损耗及逆向转运蛋白功能缺陷，损伤囊泡的酸化功能，造成近端肾小管细胞胞吞作用障碍，引发一系列Dent病的临床改变[2,3]。

二、临床特征

Dent病通常发生在男性，可在儿童早期出现，据报道有30%~80%的男性患者在30~50岁发展成慢性肾功能不全。女性携带者症状轻微，可仅有镜下血尿，也可能有LMWP和高钙尿症，但很少发展为CKD。该病在临床上以LMWP、高钙尿症为主要表现，并可有肾钙质沉着症/肾石症。该病基因型与临床表现间没有必然的相关性，Dent病的严重程度即使在同一家族不同成员间也可能有很大差异。LMWP是Dent病一个突出的临床特征，见于所有Dent病患者，是Dent病常见的早期表现之一，可作为筛查指标。高钙尿症也很常见，在欧美国家几乎接近90%或以上的患儿存在高钙尿症。但是高钙尿症不是Dent病诊断的必需项，高钙尿症在亚洲人群的发生率明显低于欧美人群。此外，患者可有不同程度的近曲小管功能不全表现,如高钾尿/低钾血症、高磷尿/低磷血症、氨基酸尿、糖尿等Fanconi综合征表现，少数患者有低镁血症和肾小管酸中毒表现。此外，Dent病也可以有 Bartter综合征样表现。Dent病2型患者与Dent病1型表现类似，但少见糖尿、氨基酸尿等Fanconi综合征表现。此外，还可有一些肾外症状，如先天性白内障、轻度智力障碍、生长发育迟缓，尚未见严重的精神和运动发育落后。Dent病2型患儿有典型的皮肤特征，即化脓性汗腺炎[2,4]。

三、辅助检查

（一）尿液检查

1、尿常规：蛋白多数±~++，伴或不伴血尿。

2、24小时尿蛋白定量：一般<1.0 g/d，但50%以上的患者可达肾病水平。

3、尿蛋白电泳、尿微量蛋白：显示LMWP占尿中总蛋白的50%~70%，并且以α1-微球蛋白、β2-微球蛋白或视黄醇结合蛋白等为主。

4、尿钙/肌酐（mg/mg）比值：>0.25或24小时尿钙>4 mg/kg，但应注意学龄前儿童尿钙/肌酐比的正常范围与大龄儿童及成人不同。

（二）血液检查

可有血钙、血磷降低，血PTH正常或下降，血1,25(OH)-D3水平正常或升高，血清碱性磷酸酶升高。Dent病2型患儿血CPK、LDH可升高。大多数患儿早期肾功能维持正常，逐渐出现血肌酐、尿素氮升高，肌酐清除率下降等肾衰竭表现。

（三）影像学检查

肾脏超声可发现肾钙质沉着或肾结石，骨密度和X线检查是否有佝偻病和骨质软化症。

（四）肾活检病理学检查

Dent病组织学表现通常无特异性，病变可累及肾小球和肾小管间质。光镜下肾小球结构大致正常或仅表现为轻微病变，肾小管可见萎缩，肾间质可见钙化及纤维化。有大量蛋白尿的Dent病1型可表现为局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）或局灶性球性肾小球硬化（focal global glomerulosclerosis，FGGS）。免疫荧光镜检通常阴性。电镜显示肾小球无明显病变或仅可见足突部分融合，无电子致密物沉积。

（五）基因检测

临床上，对于怀疑Dent病或有家族史的患儿要尽早进行基因检测。

（六）其他检查

智力评估、眼科检查和神经系统检查可早期发现Dent病2型的患儿。

四、诊断与鉴别诊断

（一）诊断

对有以下临床表现的患儿：①LMWP，肾早期损伤指标提示尿中低分子量蛋白质至少升高5倍且以LMWP为主，用于监测的低分子量蛋白主要有视黄醇结合蛋白、α1微球蛋白和β2微球蛋白；或者尿蛋白电泳提示低分子量蛋白质占50%以上。②高钙尿症，24小时尿钙>4mg/kg（>0.1mmol/kg）或者随机尿尿钙/肌酐比值>0.25（要根据年龄）。③有下列情况之一：镜下血尿、肾结石、肾钙质沉着症、低磷血症、肾功能异常、符合X连锁遗传的家族史。凡符合上述①~③条标准，并排除其他引起近端肾小管功能异常的疾病，即可临床诊断为Dent病，确诊需行基因检测。凡符合第①条及另外2条中的任一条者，可拟诊Dent病，结合基因突变检测予以确诊[5]。

（二）鉴别诊断

对于表现为佝偻病或骨软化症等近端肾小管功能障碍的患者，需与其他遗传性和获得性疾病鉴别。遗传性因素需排除胱胺酸血症、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、糖原贮积症和线粒体肌病。获得性因素需排除药物（如替诺福韦）、毒素（如铅中毒）等影响。对于高钙尿症、肾钙质沉着症、复发性肾结石等表现的患者，需排除特发性高钙尿症、髓质海绵肾、早产儿、呋塞米或托吡酯应用、生酮饮食、远端肾小管酸中毒、家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症、Bartter综合征、遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症等疾病。

Dent病2型应注意与Lowe综合征（眼-脑-肾综合征）相鉴别：两者之间临床表型的差别可能是由2个疾病的同一个致病基因的突变位点差异所致。导致Dent病2型的基因突变位点主要分布在OCRLI基因exon1~exon15区域，其中错义突变位点分布在 exon4~exon15，剪切突变分布在exon1~exon7及内含子7。而导致Lowe综合征的OCRL1基因突变的位点主要分布在 exon15~exon23区域。或许正是这种突变位点的差异，使得Dent病2型表现出类似Lowe综合征样的临床表现，而在高钙尿症、肾钙质沉着、肾结石方面强于Lowe综合征，在代谢性酸中毒、糖尿、氨基酸尿、肾功能减退及智力低下、先天性白内障等方面弱于Lowe综合征。

五、治疗与预后

由于Dent病是一种先天遗传性疾病，目前无根治方案，以对症治疗为主。但是早期诊断Dent病，可防止激素及免疫抑制剂等药物的滥用。对症支持治疗包括:降低尿钙排泄、减轻肾脏钙化和肾小管间质纤维化程度，延缓肾功能不全的发生[4,6]。

（一）治疗

1、一般治疗：适量饮水可减少肾结石的发生，限制高钙、高盐饮食可降低尿钙排泄，避免使用肾毒性药物，如非甾体抗炎药、氨基糖苷类及静脉造影剂等。

2、药物治疗

（1）噻嗪类利尿剂：应用噻嗪类利尿剂能刺激远曲小管对尿钙的重吸收，可减轻Dent病患者的高钙尿症、降低肾结石的风险。但长期应用有一定的风险，可出现低血钾、低血压等不良反应，因此需注意使用的剂量，并密切监测血电解质水平。

（2）枸橼酸钾：高枸橼酸饮食可使CLCN5基因敲除小鼠降低尿中钙的排泄、减少肾脏钙化、减少肾小管间质纤维化，保护肾功能并延缓肾衰竭的进展。但尚未在人体中进行评估。虽然枸橼酸盐用于治疗Lowe综合征酸中毒，但是由于尿枸橼酸盐排泄是正常的，因此对Dent病的益处尚待证实。

（3）血管紧张素转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体阻滞剂ARB类药物：ACEI或ARB类药物已被用于有蛋白尿的Dent病患者，用来预防或延缓肾功能的进一步丢失，其远期疗效尚不确定。

3、并发症的治疗：低钾血症、酸中毒和/或低磷血症应进行补充治疗。Dent患者体内钙离子大量流失，可导致继发性骨病的发生，表现为骨质疏松、骨质软化或佝偻病等，应及时给予补充维生素D和磷酸盐治疗。维生素D治疗要小心，以避免加剧高钙尿症。身材矮小也较常见，推测可能与体内生长激素经肾脏丢失有关，注意及时给予生长激素治疗。

4、肾脏替代治疗：如果患者进展至ESKD，可进行血液透析、腹膜透析及肾移植。

（二）预后与管理

有30%~80%的男性患者在30~50岁发展成CKD，女性患者很少进展为CKD。对Dent病患儿要进行定期随访，监测指标包括尿蛋白定量、尿钙的排泄、肾脏钙化程度、肾功能、生长发育情况等，以及与CKD并发症相关的参数（血压、血红蛋白、血钙、血磷、PTH等）。进行医学遗传相关咨询。

参考文献：
[1] Ehlayel AM, Copelovitch L. Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am. 2019 Feb;66(1):169-178. 
[2] De Matteis MA, Staiano L, Emma F, Devuyst O. The 5-phosphatase OCRL in Lowe syndrome and Dent disease 2. Nat Rev Nephrol. 2017 Aug;13(8):455-470. 
[3] Gianesello L, Del Prete D, Ceol M, Priante G, Calò LA, Anglani F. From protein uptake to Dent disease: An overview of the CLCN5 gene. Gene. 2020 Jul 15;747:144662. 
[4] Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021 Feb;17(1):52-57. 
[5] Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P, Hoppe B, Matyus J, Simckes A, Tasic V, Toenshoff B, Suchy SF, Nussbaum RL, Scheinman SJ. Dent Disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet. 2005 Feb;76(2):260-7. 
[6] Bökenkamp A, Ariceta G, B?ckenhauer D, Devuyst O, Emma F, van Bennekom D, Levtchenko E, Sayer J, Servais A, Vargas R, Zaniew M, Prikhodina L. Dent disease: Clinical Practice Recommendations. Nephrol Dial Transplant. 2025 Jan 10:gfaf003.