引言：在肾脏病学领域，一类由补体系统异常激活所介导的疾病——补体介导性肾病（Complement-Mediated Kidney Diseases, CMKDs）——正日益受到关注。这类疾病以肾小球炎症、进行性肾损伤乃至肾衰竭为特征，其病理机制复杂多样。然而，无论初始触发因素为何，一个共同的核心通路——补体旁路途径（Alternative Complement Pathway）——被证实是驱动肾小球炎症和组织损伤的关键放大器。

近期，德国亚琛工业大学、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球疾病指南更新工作组主席Jürgen Floege教授发表的最新综述中指出，随着对补体旁路途径在CMKD发病机制中核心作用的深入理解，靶向旁路途径的精准治疗策略正引领一场革命，有望取代传统广谱免疫抑制疗法，为患者带来更有效、更安全的治疗选择。

一、 补体系统与CMKDs：从广泛激活到核心驱动

补体系统是先天免疫的重要组成部分，通过经典、凝集素和旁路三条通路被激活，最终汇聚于C3裂解，并形成膜攻击复合物（MAC），发挥清除病原体、凋亡细胞等生理功能。然而，一旦调控失衡，过度的补体激活便会转而攻击自身组织，导致炎症和损伤。CMKDs正是这样一组异质性疾病，其范围涵盖了从C3肾小球病（C3G）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等“原型”疾病，到IgA肾病（IgAN）、狼疮性肾炎（LN）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）等多种继发性肾小球肾炎。

尽管不同CMKDs的初始病因各异——或源于旁路途径调控蛋白（如因子H、因子I）的基因突变或获得性抗体（如C3肾炎因子、抗因子H抗体），或由沉积于肾小球的免疫复合物/自身抗体激活经典或凝集素途径——但大量证据表明，旁路途径在其中扮演着不可或缺的“放大器”角色。无论初始激活来自哪条通路，所产生的C3b均可被整合进旁路途径C3转化酶（C3bBb）中，从而启动强大的“旁路途径放大环”。这一环路能指数级地产生大量C3b，并进一步形成C5转化酶，强力驱动终末通路的激活，释放强效的过敏毒素C3a、C5a以及具有细胞毒性的MAC（图1）。正是这种不受控制的放大效应，将局部的、可控的免疫反应转变为破坏性的、持续的肾小球炎症（图2）。


图1. 补体系统及治疗CMKDs肾小球炎症的补体抑制剂


图2. CMKDs患者肾小球炎症与损伤的主要病理模式
(a) 狼疮性肾炎患者肾小球毛细血管内的血栓性微血管病（绿色箭头；过碘酸-银六胺银-马松三色染色法）。(b) IgA肾病患者系膜基质轻至中度增多、系膜细胞增生（苏木精-伊红染色法）。(c) IgA肾病患者系膜基质显著增多、系膜细胞增生，伴毛细血管内增生灶（苏木精-伊红染色法）。(d) 新月体性IgA肾病患者的典型细胞性新月体形成（过碘酸-希夫染色法）。(e) IgA肾病患者出现重度肾小管萎缩及肾间质纤维化，累及超过50%的肾实质（三色染色法）。

二、 旁路途径驱动肾小球炎症的坚实证据

旁路途径在CMKD中的核心地位并非空穴来风，而是建立在多层次、多维度的坚实证据之上。

首先，临床前动物模型提供了关键的因果证据。在狼疮性肾炎的MRL/lpr小鼠模型中，敲除旁路途径的关键成分因子B（FB）或因子D（FD）基因，能显著减轻肾小球炎症和血管炎的病理评分。在IgA肾病的病毒诱导模型中，缺乏C3a受体（C3aR）的小鼠表现出更轻的系膜增生和IgA/C3沉积。尤为引人注目的是，因子H（FH）缺陷小鼠会自发形成类似C3G的膜增生性肾小球肾炎；而表达仅缺失表面识别结构域的FH突变蛋白的小鼠，则会自发罹患aHUS而非C3G。这些精妙的实验清晰地揭示了旁路途径调控失衡与特定CMKD表型之间的直接因果关系。

其次，临床病理学关联研究进一步印证了旁路途径的致病作用。在C3G患者中，血清C3水平降低、血浆可溶性C5b-9（sC5b-9）水平升高，与肾活检病理活动性评分（如内皮细胞增生、细胞性新月体等）呈显著相关。在IgA肾病患者中，血清中旁路途径的正向调节蛋白FHR5水平与牛津分型中的内皮细胞增生（E1）及整体MEST评分正相关；而肾小球内FHR5的沉积则与C3b、C5b-9的沉积共定位，并与疾病进展相关。相反，作为负向调节因子的因子H，在进展性IgA肾病患者肾小球中的染色强度却显著减弱。在AAV患者中，肾小球内可检测到因子B和备解素（properdin）的沉积，且血浆Bb片段水平与新月体比例、间质纤维化程度等不良预后指标密切相关。这些发现共同描绘了一幅旁路途径过度激活与肾小球损伤严重程度及疾病进展紧密交织的图景。

三、 靶向旁路途径：从理论到获批药物的精准治疗实践

基于上述深刻认知，开发靶向旁路途径的特异性抑制剂成为CMKD治疗领域的前沿方向。与传统的广谱免疫抑制剂（如糖皮质激素、环磷酰胺）相比，这类药物旨在精准阻断疾病的“核心引擎”，理论上具有疗效更佳、副作用更少的优势。

近年来，这一愿景已逐步变为现实。伊普可泮（Iptacopan） 作为一种口服小分子因子B抑制剂，通过阻断旁路途径C3转化酶的形成，从源头上抑制了放大环。其里程碑式的成功体现在美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准：2024年获批用于治疗有快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者，2025年又获批用于C3G成人患者，以降低蛋白尿。临床试验数据显示，伊普可泮不仅能显著降低蛋白尿，还能稳定估算肾小球滤过率（eGFR），展现出良好的肾脏保护潜力。

紧随其后的是Pegcetacoplan，一种靶向C3/C3b的抑制剂。它作用于三条补体通路及旁路放大环的共同交汇点，能更全面地抑制补体激活。该药已被FDA批准用于治疗C3G和原发性免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）患者。在名为VALIANT的III期临床试验中，Pegcetacoplan不仅大幅降低了蛋白尿，还稳定了eGFR，并显著减少了肾小球C3c的沉积，从病理层面证实了其靶向治疗的有效性。

此外，一个庞大的研发管线正在积极探索更多靶向旁路途径的创新药物，包括靶向C3的RNA干扰疗法（如ARO-C3）、其他小分子因子B抑制剂（如HRS-5965、MY008211A）、反义寡核苷酸（如Sefaxersen）以及靶向凝集素途径上游以间接抑制旁路激活的MASP-3抑制剂（如Zaltenibart）。这些多样化的策略将进一步丰富CMKD的治疗武器库。

四、 未来展望：个体化治疗与联合策略的原则

尽管靶向旁路途径的疗法前景广阔，但未来的临床应用仍需遵循精细化的原则。首要原则是基于疾病病理生理机制选择最合适的靶点。对于以旁路途径原发性失调为核心的C3G和aHUS，直接抑制旁路途径（如因子B抑制剂）或其上游节点（如C3抑制剂）可能是最优解。而对于由抗体/免疫复合物驱动的疾病（如IgAN、LN），虽然旁路途径是下游炎症的关键放大器，但源头在于B细胞产生的致病性抗体。因此，未来的治疗可能需要权衡“上游”（B细胞耗竭或抑制）与“下游”（补体抑制）策略的利弊，甚至探索二者联合的可能性，以实现对疾病全流程的控制。

其次，生物标志物的指导作用至关重要。血清C3、C4、Bb、sC5b-9以及FHR蛋白家族成员等，不仅是诊断和评估疾病活动度的工具，未来更有望成为预测特定补体抑制剂疗效的“指南针”。通过生物标志物筛选出最可能从旁路途径抑制中获益的患者亚群，将推动CMKD治疗进入真正的个体化时代。

最后，头对头的疗效比较研究不可或缺。目前尚缺乏直接比较旁路途径抑制剂与终末通路抑制剂（如C5抑制剂eculizumab）在C3G等疾病中疗效的高质量证据。开展此类研究，将有助于明确不同靶点抑制策略的相对优势，为临床决策提供最坚实的依据。

五、结语

补体旁路途径作为CMKD中肾小球炎症的“核心引擎”，其关键作用已得到从基础研究到临床实践的全方位验证。以伊普可泮和Pegcetacoplan为代表的靶向药物的成功上市，标志着CMKD治疗正式迈入精准医学的新纪元。这不仅为饱受疾病困扰的患者带来了新的希望，也深刻改变了我们对肾小球疾病发病机制的理解和治疗范式。展望未来，通过深入解析疾病异质性、利用生物标志物指导治疗、探索合理的联合策略，靶向旁路途径的精准疗法必将为更多CMKD患者筑起一道坚固的肾脏保护屏障，有效延缓甚至阻止其走向终末期肾病的进程。

参考文献
Barratt J, et al. Kidney Int Rep. 2026; 11, 103705; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2025.11.029.

专家简介



德国亚琛大学肾脏病与免疫系主任（任期至2024年），随后获聘为该校高级教授；
曾任国际肾脏病学会（ISN）、欧洲肾脏协会（ERA-EDTA）及肾脏改善全球预后指南工作组（KDIGO）执行委员会成员，并担任KDIGO肾小球疾病管理指南更新工作组主席；
2018年，荣获ERA-EDTA颁发的肾脏学术杰出贡献奖；
与Richard Johnson教授和Marcello Tonelli教授共同担任经典畅销教材Comprehensive Clinical Nephrology（《临床肾脏病学全书》）的主编；
担任Kidney International（《国际肾脏病学杂志》）副主编、Clinical Kidney Journal（《临床肾脏病杂志》）主编；
为Journal of the American Society of Nephrology（《美国肾脏病学会杂志》）、Journal of Nephrology（《肾脏病学杂志》）等期刊编委；
2017年前曾任Nephrology Dialysis Transplantation（《肾脏病学、透析与移植》）副主编；
累计发表原创论文、综述、社论类成果约750篇，参与撰写40个书籍章节；
研究方向聚焦肾脏疾病进展、肾脏纤维化、免疫介导性肾脏疾病（尤其关注IgA肾病），以及尿毒症患者慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）与相关心血管疾病；
担任诺和诺德、Visterra公司数据安全监测委员会成员。