摘要：慢性肾病相关性瘙痒（CKD-aP）是终末期肾病血液透析患者的常见并发症，Difelikefalin作为一种新型外周选择性κ-阿片受体激动剂，为首个用于成人中重度CKD-aP药物，已在全球40余个国家获批（截至目前尚未在中国获批），其独特的作用机制可减少中枢神经系统不良反应，成为该领域的重要治疗选择。

近期，一项在线发表于欧洲肾脏协会（ERA）官方期刊《临床肾脏杂志》（CKJ）多中心Ⅲ期临床研究，首次针对中国血液透析人群开展了Difelikefalin（地非法林）的随机、双盲、安慰剂对照试验，为其在国内的临床应用提供了关键的循证医学证据。

一、要点速览 

已知背景：已证实CKD-aP严重影响血液透析患者的生活质量与临床结局，且存在诊疗不足的问题；Difelikefalin在全球Ⅲ期研究中证实对中重度CKD-aP有效，已在40余个国家获批，但缺乏针对中国血液透析人群CKD-aP的研究数据。

本研究亮点

在疗效上，Difelikefalin可使中国患者的最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）评分较基线的改善程度显著优于安慰剂，且达到WI-NRS评分≥3分临床有意义改善的患者比例，与全球及日本Ⅲ期研究结果具有一致性；

在生活质量改善上，通过5-D瘙痒量表与Skindex-10皮肤病生活质量量表评估，Difelikefalin可为患者带来持续且具有临床意义的健康相关生活质量提升；

在安全性上，经过26周的治疗，Difelikefalin在我国患者中的安全性特征与其他人群一致，未出现新的安全性信号。

研究意义：该研究首次证实了Difelikefalin对中国中重度CKD-aP血液透析患者的有效性与安全性，为该药物在国内的临床应用提供了直接证据；同时研究发现，超88%的中国患者在入组前未接受任何抗瘙痒治疗，即使超50%的患者为重度瘙痒，也反映出我国临床对CKD-aP的认知与诊疗存在严重不足。

二、研究设计

本研究为一项在中国35个研究中心开展的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，同时设置了开放标签延长期（OLE），研究对象为18~85岁、接受每周3次血液透析、确诊中重度CKD-aP的中国患者，中重度CKD-aP定义为7天导入期内至少4天的WI-NRS平均评分≥5分。

研究分为两个阶段：

第一阶段为12周双盲治疗期，260例符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为两组，Difelikefalin组（130例）在每次血液透析后静脉注射0.5 μg/kg Difelikefalin，安慰剂组（130例）注射等量安慰剂，均为每周3次；

第二阶段为14周开放标签延长期，双盲期完成后的患者均接受Difelikefalin静脉注射治疗，剂量与给药方式同双盲期。

研究最后设置1周的随访期，记录患者不良事件与指标变化。

主要疗效终点为双盲期第4周，患者WI-NRS评分较基线的最小二乘均值变化；

次要疗效终点包括双盲期第4、8、12周WI-NRS评分≥3分和≥4分改善的患者比例、各周WI-NRS评分较基线变化、5-D瘙痒量表与Skindex-10量表总分较基线变化，以及第12周患者整体印象改善量表（PGI-C）评分。

开放标签延长期以5-D瘙痒量表和Skindex-10量表评分为核心，评估患者健康相关生活质量的持续改善情况，其中5-D量表≥5分、Skindex-10量表≥15分的变化定义为临床有意义改善。

安全性终点为研究全程的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生率、严重程度及与研究药物的相关性。

三、研究结果

（一）基线特征

本研究最终260例患者完成随机化，其中Difelikefalin组1例在治疗前退出，实际129例接受治疗，安慰剂组130例均接受治疗，两组患者的人口学与基线特征均衡可比。患者平均年龄56.0岁，男性占66.8%；基线WI-NRS平均评分为7.18分，其中Difelikefalin组为7.35分，安慰剂组为7.00分，Difelikefalin组重度瘙痒患者占比（62.0%）略高于安慰剂组（51.5%）；超88%的患者在入组前1周未接受任何抗瘙痒治疗，肾小球肾炎是两组患者慢性肾病的最主要病因。

（二）主要终点

双盲期第4周，Difelikefalin组WI-NRS评分较基线的最小二乘均值变化为-2.09分，安慰剂组为-1.27分，两组差值为-0.81分（95%CI：-1.25~-0.37，P=0.0003，图1），且敏感性分析验证了该结果的稳健性。


图1. WI-NRS随时间的变化

（三）次要终点

在整个研究期间，WI-NRS评分改善的患者比例随时间持续升高，第12周时Difelikefalin组≥3分改善的患者比例为48.7%，显著高于安慰剂组的33.8%（P=0.0235，图2）；≥4分改善的患者比例Difelikefalin组为29.9%，安慰剂组为19.7%（图3）。


图2. WI-NRS评分改善≥3的患者比例


图3. WI-NRS评分改善≥4的患者比例

健康相关生活质量的改善同样显著，双盲期各时间点，Difelikefalin组的5-D瘙痒量表与Skindex-10量表总分较基线的改善程度均优于安慰剂组。开放标签延长期中，原安慰剂组患者切换为Difelikefalin治疗后，生活质量指标快速改善，第4周时5-D量表≥5分临床改善的患者比例从双盲期第12周的39.2%升至59.5%，Skindex-10量表≥15分临床改善的患者比例从23.3%升至44.7%；延长期第8至14周，两组患者的5-D量表临床改善率均≥62%，Skindex-10量表临床改善率均≥56%，且该改善效果持续至研究结束，证实了Difelikefalin对生活质量改善的持续性。

第12周PGI-C评分显示，Difelikefalin组60.0%的患者认为瘙痒症状“显著改善”或“大幅改善”，安慰剂组仅为36.1%，患者主观感受的改善与客观指标一致。

（四）安全性

Difelikefalin在我国患者中表现出良好的耐受性，未出现致死性不良事件，且安全性特征与全球研究一致。双盲期，Difelikefalin组不良事件发生率为82.2%，安慰剂组为70.8%，开放标签延长期两组不良事件发生率均为79.6%，绝大多数不良事件为轻至中度，重度不良事件发生率均低于6.2%。

最常见的不良事件为高钾血症，双盲期Difelikefalin组与安慰剂组发生率分别为16.3%和16.9%，延长期两组发生率相近，且与研究药物的相关性较低，证实Difelikefalin不会增加高钾血症风险。此外，透析相关性低血压、低血压、肌肉痉挛、头晕为较常见的不良事件，但多为一过性。

四、研究结论

本项Ⅲ期临床研究首次证实，静脉注射Difelikefalin（0.5 μg/kg，每周3次）对中国中重度CKD-aP血液透析患者具有显著的疗效与良好的安全性，且其治疗效果与全球及日本Ⅲ期研究结果具有高度一致性，有望成为我国中重度CKD-aP血液透析患者的重要治疗选择。同时，该研究也为我国CKD-aP诊疗体系的完善敲响了警钟，提升临床认知、加强规范诊疗，是改善血液透析患者生存质量的关键举措。

参考文献
Zuo L, et al. Difelikefalin in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus. Clinical Kidney Journal.2026; February 6, sfag031, https://doi.org/10.1093/ckj/sfag031.