引言：

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种以肾小球节段性瘢痕化和透明样变为特征的肾小球损伤性疾病，也是导致蛋白尿、肾病综合征乃至终末期肾病的重要病因，约占成人和儿童肾衰竭患者的15%，患者肾功能衰竭或肾功能下降40%的中位时间约为6年，临床亟需安全有效的创新治疗手段。

FSGS的核心病理机制为足细胞损伤与丢失，而瞬时受体电位阳离子通道C亚族6型（TRPC6）过度激活被证实是足细胞功能异常的关键诱因，其可通过升高足细胞内钙离子浓度、破坏肌动蛋白细胞骨架，最终导致蛋白尿和肾小球瘢痕形成。

在此背景下，靶向TRPC6的抑制剂成为FSGS治疗的潜在新方向，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）研发的创新药Apecotrep（BI 764198）作为一种新型高选择性口服TRPC6抑制剂，其Ⅱ期临床试验为FSGS的足细胞靶向治疗提供了首个临床疗效证据，相关研究结果发表于《柳叶刀》期刊，为该疾病的治疗发展奠定了重要基础。

一、研究设计

本研究为多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期随机临床试验，旨在系统评估BI 764198治疗FSGS的安全性与有效性。研究在10个国家的31个研究中心开展，纳入标准为18~75岁经肾活检证实的原发性FSGS患者，或携带致病性TRPC6基因变异的FSGS患者；同时要求患者尿蛋白-肌酐比值（UPCR）≥1.0 g/g、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min?1.73m2，且正在接受稳定的保守治疗和免疫抑制治疗。排除合并单基因FSGS（TRPC6变异除外）、有继发性FSGS临床或组织学证据的患者。

研究采用1:1:1:1的随机分组方式，将符合条件的患者分为四组，分别给予每日一次20 mg、40 mg、80 mg剂量的BI 764198或安慰剂，治疗12周，随机化分层依据为患者是否使用糖皮质激素。

研究主要终点为治疗12周时达到蛋白尿缓解的患者比例（UPCR较基线降低≥25%）；次要终点包括24小时尿总蛋白排泄量（TPE）变化、不同时间节点UPCR变化、BI 764198稳态谷浓度及eGFR变化等；同时将药物的安全性和耐受性作为核心评估指标。

二、研究结果

研究共有62例患者完成治疗，2例因基线或治疗后UPCR数据缺失未纳入全分析集，56例（90%）患者完成整个研究和治疗周期。研究人群平均年龄40.7岁（SD12.6），基线中位UPCR为2.8g/g，中位eGFR为57.0 ml/min?1.73m2；疾病病程分布涵盖＜6个月、6个月至2年、≥2年三个阶段；81%的患者同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），42%使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），23%使用糖皮质激素。此外，研究还纳入10例携带TRPC6基因变异的患者，其中7例拥有完整的蛋白尿数据，为亚组分析提供了基础。

1、疗效：显著降低蛋白尿，20 mg剂量为最优有效剂量

BI 764198在降低FSGS患者蛋白尿方面展现出显著的临床效果，且不同剂量组呈现差异化疗效，20 mg剂量组疗效最优。全分析集（FAS）中，安慰剂组14例患者仅1例（7%）达到主要终点，而BI 76419820 mg、40 mg、80 mg剂量组的蛋白尿缓解率分别为44%（18例中8例）、14%（14例中2例）和43%（14例中6例），所有剂量组合并缓解率为35%（46例中16例）（图1）。同时，在符合方案分析集（PPS）中结果一致。


图1. 主要终点：UPCR较基线降低≥25%的患者比例

与安慰剂组相比，20 mg剂量组比值比（OR）达10.0（95%CI：1.6~118.1），80 mg剂量组OR为6.0（95%CI：0.9~73.6），所有剂量组合并OR为4.9（95%CI：1.0~48.8），均具有显著统计学差异。40 mg剂量组疗效相对较低，推测与该组可评估患者数量少、脱落率高导致的结果变异性相关，且该组1例患者UPCR较基线降低24%，接近缓解标准，若纳入则缓解率将提升至21%。

在蛋白尿降低幅度上，校正安慰剂效应后，20 mg剂量组UPCR较基线降低40%（95%CI：-56~-17，P=0.0024），所有剂量组合并降低27%（95%CI：-45~-1，P=0.042，图2），均达到统计学意义。


图2. 安慰剂校正后，UPCR较基线的变化

治疗结束时，预设分析显示，PPS中BI 764198所有剂量组23%的患者实现UPCR<1 g/g的临床缓解，20 mg、40 mg、80 mg组分别为25%、20%、23%，而安慰剂组无患者达到该终点（图3）。


图3. 各组达到UPCR<1 g/g的患者比例

针对TRPC6基因变异患者的亚组分析显示，7例可评估患者中，接受BI 764198治疗的4例患者蛋白尿缓解率达100%，UPCR较基线降低28%~47%，而安慰剂组3例患者均无缓解（图4），提示药物对遗传性TRPC6相关FSGS同样具有显著疗效。药代动力学结果显示，BI 764198具有剂量比例性特征，20 mg剂量的稳态未结合药物平均浓度即可达到体外抑制人TRPC6通道90%活性所需浓度，为低剂量的临床有效性提供了药理学依据。


图4. 7例TRPC6基因变异患者的亚组分析

2、作用机制：直接靶向足细胞，非血流动力学介导

研究证实，BI 764198的降蛋白尿作用为直接作用于足细胞的细胞保护效应，并非通过影响肾小球内血流动力学实现。治疗12周内，基于血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测的eGFR、患者收缩压和舒张压均无显著变化；且治疗第1周未观察到蛋白尿显著降低，排除了药物通过血流动力学机制发挥作用的可能，进一步验证了TRPC6抑制剂靶向足细胞的核心作用机制。

3、安全性：耐受性良好，不良事件与安慰剂组无差异

12周治疗周期内，BI 764198表现出良好的耐受性，治疗相关不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。62例患者中，71%出现治疗中出现的不良事件，其中安慰剂组为71%（14例中10例），BI 764198各剂量组合并为71%（48例中34例），组间无统计学差异。研究中最常见的不良事件为头痛、外周水肿、高血压等，多为轻至中度，无严重致命性不良事件发生。

三、总结

TRPC6抑制剂BI 764198的Ⅱ期临床试验，首次证实了足细胞靶向治疗在FSGS中的临床有效性和安全性。该药物可显著降低原发性FSGS和遗传性TRPC6相关FSGS患者的蛋白尿，且20 mg每日一次的给药方案具有最优的疗效-安全性比。这一研究结果为FSGS的治疗带来了突破性进展，打破了传统治疗的局限，为肾脏疾病的靶向治疗开辟了新方向，有望改变FSGS的临床治疗格局。未来更大规模的Ⅲ期临床试验将进一步验证其临床价值，推动这一药物早日从试验走向临床，为广大FSGS患者带来新的治疗希望。

参考文献：Trachtman H,et al. Lancet. 2026 Feb 7; 407(10528): 587-598.