引言：补体抑制剂作为肾脏疾病治疗领域的突破性药物，已获批用于非典型溶血性尿毒综合征、IgA肾病、C3肾小球病等多种补体介导性肾病的临床治疗，其应用范围仍在持续拓展。但补体系统作为固有免疫的核心组成，其功能被抑制后会显著增加患者对脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌等荚膜菌的感染风险。近期，美国斯坦福大学肾内科、全球顶尖专家Richard Lafayette教授，分享了预防感染性并发症（尤其是荚膜菌感染）的方法，旨在为使用这些药物的肾脏病学家提供指导。

一、补体抑制剂的临床应用现状与感染风险背景

补体系统是机体免疫防御的重要防线，通过经典途径、旁路途径、凝集素途径的级联反应，参与病原体清除、免疫复合物降解、炎症反应调控等多种生理过程，同时也是补体介导性肾病（CMKD）的核心发病机制。

随着临床研究的不断深入，补体抑制剂的疗效证据日益充分，其临床应用规模呈快速增长趋势，但补体系统的免疫防御功能被阻断也带来了明确的感染风险。这是因为补体系统可以通过调理作用、溶菌作用等机制对荚膜菌发挥关键的清除作用，同时终末补体复合物（MAC）也可直接破坏细菌细胞膜实现溶菌。而当补体途径被抑制剂阻断后，机体对荚膜菌的清除能力大幅下降，就成了感染的高危人群。

在补体抑制剂相关感染中，侵袭性脑膜炎球菌病是最受关注的严重并发症，该病由脑膜炎奈瑟菌感染引发，可导致脑膜炎、败血症等严重病变，病死率超过10%，存活者常遗留肢体缺失、听力/视力障碍、癫痫等长期后遗症。美国普通人群中侵袭性脑膜炎球菌病的发病率约为0.1/10万，而使用依库珠单抗的患者发病率较普通人群高1000~2000倍，因此美国食品药品监督管理局（FDA）强制要求所有补体抑制剂的使用均需配套风险评估与缓解策略（REMS），涵盖患者教育、疫苗接种、抗生素预防等核心内容，这也是补体抑制剂临床应用的基本安全准则。

除脑膜炎奈瑟菌外，肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌也是补体抑制剂使用者的主要荚膜菌感染病原体，这类病原体可引发肺炎、败血症、脑膜炎等多种感染，同样会对免疫功能受损的补体抑制剂使用者造成严重危害，因此其防控也被纳入补体抑制剂相关感染预防的整体体系中。

二、补体抑制剂相关荚膜菌感染的风险特征

体外研究显示，不同补体途径的抑制对荚膜菌感染风险的影响存在显著差异：C5和C3抑制剂对脑膜炎奈瑟菌易感性的增加作用显著高于旁路途径抑制剂，而凝集素途径阻断对脑膜炎奈瑟菌易感性无明显影响。这一差异与不同补体途径在脑膜炎奈瑟菌清除中的作用相关，终末补体途径的激活是清除脑膜炎奈瑟菌的关键环节，而旁路途径则作为辅助通路发挥作用。

伊普可泮作为旁路途径的B因子抑制剂，pegcetacoplan作为C3/C3b抑制剂，其临床试验中未早期报告侵袭性脑膜炎球菌病病例，这一度让临床对其感染风险产生较低预期，但后续的不良事件监测打破了这一认知。FDA不良事件报告系统显示，伊普可泮使用中出现1例隐球菌性脑膜炎和1例疑似细菌性脑膜炎，pegcetacoplan则有1例侵袭性脑膜炎球菌病的确诊病例。

需要注意的是，临床试验中感染病例数较少的原因主要包括样本量小、随访时间有限以及侵袭性脑膜炎球菌病本身的低发病率，不能作为其感染风险显著降低的证据。目前尚无足够的临床数据区分不同补体抑制剂的感染风险等级，因此FDA要求新型补体抑制剂与终末补体抑制剂执行相同的REMS防控策略，临床中也暂未制定药物特异性的感染预防方案。

此外，补体抑制剂使用者常合并使用免疫抑制剂（如肾移植患者的维持性免疫抑制治疗、自身免疫性肾病的B细胞清除治疗），这类药物会进一步抑制机体的免疫应答，不仅降低疫苗接种的免疫原性，还会增加整体感染风险，成为补体抑制剂相关感染的高危人群特征。

三、补体抑制剂相关荚膜菌感染的核心防控策略

目前补体抑制剂相关荚膜菌感染的防控以疫苗接种和抗生素预防为两大核心手段，同时辅以患者教育和密切监测，形成多维度的防控体系。防控的核心目标是通过疫苗诱导机体产生特异性抗体，结合抗生素的短期预防，填补疫苗免疫应答产生前的保护空白，最大程度降低感染风险。

3.1疫苗接种策略

疫苗接种是预防补体抑制剂相关荚膜菌感染的基础措施，其核心原则是在启动补体抑制剂治疗前完成全程疫苗接种，确保机体产生足够的保护性抗体，针对脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌制定了标准化的接种方案，同时明确了加强免疫的规范（表1）。

表1. 荚膜菌感染预防措施


3.1.1脑膜炎奈瑟菌疫苗

脑膜炎奈瑟菌疫苗接种需覆盖A、B、C、W、Y五大血清群，可通过两种方案实现：方案一为接种MenABCWY五价疫苗（如Penmenvy、Penbraya），基础免疫为2剂，间隔6个月，目前其加强免疫方案尚未确立；方案二为联合接种MenACWY四价疫苗和MenB疫苗，MenACWY疫苗基础免疫2剂、间隔2个月，补体抑制剂治疗期间每5年加强1剂；MenB疫苗有两种剂型（Bexsero、Trumenba），基础免疫为3剂（0、1~2、6个月），完成基础免疫后1年加强1剂，后续每2~3年加强1剂。

需注意的是，不同厂家的MenB疫苗不可互换，既往接种Penmenvy或Bexsero者，后续需继续接种Bexsero；既往接种Penbraya或Trumenba者，后续需继续接种Trumenba，这一规范由美国免疫实践咨询委员会（ACIP）制定，以保证疫苗的免疫效果。

3.1.2肺炎链球菌疫苗

肺炎链球菌疫苗的接种方案根据患者既往接种史制定，实现全程覆盖：无肺炎链球菌疫苗接种史或仅接种过PCV7者，接种1剂PCV21或PCV20；仅接种过PPSV23者，间隔≥1年后接种1剂PCV21、PCV20或PCV15；仅接种过PCV13者，间隔≥1年后接种1剂PCV21或PCV20；既接种过PCV13又接种过PPSV23者，间隔≥5年后接种1剂PCV21或PCV20；近5年内接种过PCV21、PCV20或联合接种PCV15与PPSV23者，视为完成全程接种，无需额外接种。

3.1.3 b型流感嗜血杆菌疫苗

所有启动补体抑制剂治疗的患者，均需接种1剂任意获批的b型流感嗜血杆菌结合疫苗，无基础免疫和加强免疫的额外要求，单次接种即可实现有效保护。

3.2抗生素预防策略

抗生素预防是疫苗接种的重要补充，主要用于填补疫苗免疫应答产生前的保护空白，同时针对疫苗未覆盖菌株提供临时保护，其核心原则是与疫苗接种联合使用，而非替代疫苗，临床需根据疫苗接种进度制定抗生素使用时长，并结合当地细菌耐药性选择药物。

3.2.1用药时长

所有接受补体抑制剂治疗的患者的抗生素预防需持续至脑膜炎奈瑟菌疫苗全程接种完成后2周，这一窗口期基于研究证据：MenB疫苗第2剂接种后2周与4周的抗体应答水平相似，2周的预防时长在保证保护效果的同时，可最大限度减少抗生素使用时长，降低耐药性和不良反应风险。对于既往已完成MenACWY疫苗全程接种者，抗生素预防需持续至MenB疫苗和MenACWY加强剂完成后2周；对于高感染风险患者，可考虑在补体抑制剂治疗全程使用抗生素预防，平衡获益与风险。

3.2.2药物选择

首选药物为青霉素V，推荐剂量500 mg每日2次，其优势为抗菌谱窄、安全性好，对脑膜炎奈瑟菌的敏感率高，适合长期预防使用。在青霉素过敏或当地青霉素耐药性高的情况下，可选择替代药物：阿奇霉素500 mg每日1次、环丙沙星500 mg每日1次或利福平600 mg每日2次。

药物选择的关键前提是评估当地脑膜炎奈瑟菌的耐药模式，不同地区的细菌耐药性存在显著差异：高收入国家青霉素耐药菌株比例<15%，而非洲部分地区高达80%，临床需根据当地流行病学数据调整用药方案，同时关注药物相互作用和患者的过敏史。

3.3患者教育与监测

患者教育是防控体系的重要组成部分，所有使用补体抑制剂的患者均需充分了解侵袭性脑膜炎球菌病的临床表现（如发热、头痛、颈项强直、皮疹等），知晓症状出现后需立即就医，避免延误治疗。

临床医师需对补体抑制剂使用者进行密切的感染监测，定期评估疫苗接种完成情况和抗生素预防的依从性，对于合并免疫抑制的患者，需加强随访频率，及时发现感染迹象并启动治疗。

四、结论

新型补体抑制剂为补体介导性肾病的治疗带来了革命性突破，显著改善了难治性肾病患者的临床预后，但其对补体系统免疫防御功能的抑制导致荚膜菌感染风险显著增加，成为临床安全使用的主要挑战。目前以疫苗接种和抗生素预防为核心的防控体系已初步建立，且被证实能有效降低补体抑制剂使用者的荚膜菌感染风险，但该体系仍存在诸多证据缺口，如新型补体抑制剂的感染风险数据不足、疫苗免疫应答评估体系不完善、抗生素预防的个体化方案不明确等。

临床医师在使用补体抑制剂时，需严格遵循当前的防控规范，确保患者完成全程疫苗接种并规范使用抗生素预防，同时加强患者教育和感染监测，最终实现补体抑制剂治疗的疗效与安全性平衡，让更多肾病患者从中获益。

专家简介



斯坦福大学医学院医学副教授(2002-2007)
斯坦福大学肾脏科临床主任(1999-2012)
斯坦福肾小球疾病中心主任(2010年至今)
美国肾脏病学会《肾脏新闻》编辑委员会(2010-2021)
美国肾脏病学会肾小球疾病咨询委员会成员(2013-2017)
美国肾脏病学会通讯委员会成员(当然成员)(2015年至今)
美国顶尖医生，最佳医生(2004-2018)
美国顶级医生奖，Castle Connolly MedicaI有限公司(2015-2018)
美国顶级医生奖，Castle Connolly MedicaI有限公司(2014)

参考文献
Ayman Al Jurdi, et al. Kidney Int . 2026 Mar;109(3):484-488.