膜性肾病（MN）是成人肾病综合征常见病因，以肾小球上皮下免疫复合物沉积、基底膜增厚为特征；抗肾小球基底膜（GBM）病为罕见急进性肾炎，以抗GBM抗体阳性、新月体形成为特点，二者合并发生极为罕见，诊疗挑战显著。MN合并抗GBM病兼具两类疾病表现：既有大量蛋白尿、低蛋白血症等肾病综合征特征，又有血尿、血肌酐进行性升高的急进性肾炎表现，易误诊。此类患者抗GBM抗体抗原谱窄、以IgG4亚型为主，肾损伤程度较单纯抗GBM病轻，经血浆置换联合强化免疫抑制治疗后预后更佳。本文报道1例43岁该类患者的诊疗经过，结合病理与干预策略，探讨其诊断思路与治疗要点，为临床精准诊疗提供参考。 

一、临床资料

男性，43岁。主诉：双眼睑、双下肢水肿40余天，发现血肌酐升高20天。

现病史：40余天前无诱因出现双眼睑、双下肢水肿，伴尿色加深，尿量正常。当地医院查血压正常，尿常规PRO（+++），红细胞80~100/HP，予“青霉素”治疗5天后，双下肢水肿减轻。查尿蛋白定量10.47g/d，SCr 107.9μmol/L，ALB 25.8g/L，IgG 3.56g/L，C 31.87g/L，RF、ANA及ANCA均阴性。1个月前于外院行肾穿刺，病理示免疫荧光IgG（++），C3（+），沿毛细血管壁线样沉积。光镜示多数新月体形成。电镜符合Ⅰ期膜性肾病。予甲泼尼龙冲击治疗3次（具体不详），环磷酰胺1g静脉输注，继之以泼尼松60mg每日一次口服至今。患者眼睑及双下肢水肿逐渐加重，伴尿量减少，700~800 ml/d。近20天SCr进行性升高至271μmol/L，为进一步诊疗收入院。

既往史：体健。吸烟25年，40支/日。偶有饮酒。

入院查体：体温36.5℃，脉搏60次/分，血压140/90mmHg，呼吸22次/分。听诊双肺呼吸音粗，未及干湿啰音。心脏和腹部查体未见明显异常。双下肢重度水肿。

辅助检查：

借阅外院肾活检病理：免疫荧光IgG（++），IgA（-），IgM（±），C3（+），FRA（-），C1q（-），沿毛细血管壁粗线样沉积（图1）。光镜可见23个肾小球，毛细血管袢严重破坏，伴多数新月体形成，9个细胞性、1个细胞纤维性新月体，1个节段性坏死。肾小管上皮颗粒及空泡变性，多灶状萎缩，肾间质多灶状淋巴单核浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚（图2）。结合荧光考虑新月体性肾炎Ⅰ型可能性大。电镜：肾小球基底膜轻度增厚，上皮下电子致密物沉积，上皮细胞足突融合，肾小管上皮细胞溶酶体增多，灶状萎缩，肾间质淋巴单核细胞浸润（图3），符合Ⅰ期膜性肾病。


图1


图2


图3

初步诊断：抗肾小球基底膜病；急进性肾炎Ⅰ型急性肾损伤；肾病综合征；膜性肾病。

二、诊断思路和临床诊治经过

患者为中年男性，临床表现为肾病综合征，肾脏病理提示肾小球基底膜增厚，上皮下电子致密物沉积，上皮细胞足突融合，因此Ⅰ期膜性肾病诊断明确。同时患者临床表现有血尿，血肌酐进行性升高伴尿量减少，符合急进性肾炎综合征，结合肾脏病理免疫荧光可见IgG（++），C3（+），沿毛细血管壁线样沉积，以及光镜可见多数新月体形成，考虑抗肾小球基底膜病诊断明确。

尽管患者入院前已行甲泼尼龙冲击及静脉环磷酰胺等免疫抑制治疗，但血肌酐水平仍进行性升高，肾功能恶化。入院后查血清抗GBM抗体，结果为阳性，给予血浆置换5次，直至抗体转阴。同时继续激素治疗，将环磷酰胺改为50mg每日2次口服。患者尿量逐渐恢复正常，血肌酐降至139 μmol/L。出院后规律随访，肾功能逐渐恢复正常，尿蛋白转阴。

最终诊断：抗肾小球基底膜病；急进性肾炎Ⅰ型；急性肾衰竭；肾病综合征；膜性肾病；慢性肾脏病2期。

三、讨论

抗肾小球基底膜（anti-GBM）病是一种罕见且凶险的自身免疫性疾病，其病理核心是针对基底膜Ⅳ型胶原α3链NC1结构域的自身抗体介导的损伤。该病典型表现为急进性肾小球肾炎（RPGN），常伴有肺出血。虽然原发性抗GBM病最为常见，但继发性或合并其他肾小球疾病的情况也时有报道。其中，抗GBM病合并膜性肾病（MN）是最常见的重叠综合征之一，其他还可见于IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等。自1974年Vallancien等首次报道以来，关于两者并存的病例逐渐增多。流行病学数据显示，在这些病例中，抗GBM病多继发于MN之后或两者同时确诊，而抗GBM病先于MN发生的情况极为罕见。这种时间分布特征暗示了两者之间可能存在特定的病理生理联系[1.2]。

本病例患者同时具备抗GBM病和MN的双重病理特征。与典型的单纯抗GBM病相比，合并MN的患者表现出显著不同的临床表型，这种差异具有重要的鉴别诊断价值。

首先，蛋白尿水平显著升高。典型抗GBM病的蛋白尿通常为轻至中度，而合并MN的患者由于MN导致的电荷屏障和结构屏障受损，常表现为大量蛋白尿，甚至达到肾病综合征（NS）的诊断标准。文献统计显示，此类患者发生肾病综合征的比例远高于单纯抗GBM病患者。其次，肾脏损伤程度相对较轻。尽管存在新月体性肾炎的病理基础，但合并MN的患者在确诊时的血肌酐水平往往低于典型抗GBM病患者。这可能与MN的慢性病理改变缓冲了部分急性损伤，或与抗体本身的致病强度较弱有关。最后，少尿/无尿及肉眼血尿发生率较低。典型抗GBM病起病急骤，常迅速进展为少尿型急性肾衰竭，而合并MN的患者肾功能恶化相对平缓，且较少出现肉眼血尿。

这种独特的临床表型直接影响了患者的预后。在接受标准的血浆置换（PE）联合强化免疫抑制治疗（糖皮质激素+环磷酰胺）后，合并MN的抗GBM病患者展现出了优于典型患者的治疗反应。

既往研究表明，典型抗GBM病预后极差，若不治疗几乎均进展为终末期肾病（ESRD）。即使经过积极治疗，其1年肾脏存活率也仅为13.3%左右。然而，合并MN的抗GBM病患者构成了一个“特殊的幸存者群体”。多项回顾性研究显示，此类患者的1年肾脏存活率可高达62.5%。这一显著差异提示，尽管病情复杂，此类患者的肾脏组织可能保留了更多的可逆性损伤成分。因此，临床医生应尽早通过肾活检明确诊断，及时给予同等强度的血浆置换和免疫抑制治疗，以最大程度清除致病抗体，改善预后[3,4]。

关于抗GBM病合并MN的发病机制，目前的免疫学研究主要集中在以下三个方面[5-7]：

（1）自身抗体的免疫特性差异

研究发现，此类患者体内的抗GBM抗体具有独特的免疫学指纹。与典型患者体内高滴度、识别广泛表位的IgG1/IgG3抗体不同，合并MN患者的抗体滴度相对较低，抗原谱较窄，且主要以IgG4亚型为主。IgG4被认为是一种“弱致病性”亚型，其无法有效激活补体经典途径（缺乏C1q结合位点），也不能强力介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。这一免疫学特征很好地解释了为何此类患者虽然有新月体形成，但肾损伤程度相对较轻，且预后较好。

（2）抗原暴露与表位扩展假说

关于两种疾病并存的原因，“抗原暴露”理论最为普遍。该理论认为，MN患者上皮下免疫复合物的长期沉积导致GBM结构受损，使原本处于遮蔽状态的自身抗原（Ⅳ型胶原α3链和α4链）暴露，从而诱发抗GBM抗体的产生。

（3）分子同源性与动物实验证据

分子生物学证实，MN病理特征性的“钉突”成分正是Ⅳ型胶原的α3和α4链，这与抗GBM抗体的靶抗原完全一致。新近的动物实验进一步验证了这一机制：研究人员利用α3(IV)NC1抗原免疫DBA/1小鼠发现，低剂量/低频次免疫主要诱导MN样病理改变；而增加免疫剂量和次数后，小鼠则发展为典型的新月体性肾炎。这提示抗GBM病和MN可能并非完全独立的疾病，而是机体对同一抗原产生的不同强度或不同阶段的免疫反应。MN可能代表了免疫反应相对温和、局限于上皮侧的早期阶段，而抗GBM病则是免疫反应突破屏障、深入基底膜导致的剧烈损伤阶段。

综上所述，抗GBM病合并膜性肾病是一种具有独特临床病理特征的重叠综合征。其预后显著优于单纯抗GBM病，这可能与IgG4亚型抗体的弱致病性及MN导致的抗原暴露机制有关。早期肾活检确诊及及时的血浆置换治疗是挽救患者肾功能的关键。

参考文献：
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[2] Zhang S, Li C, Huang J, et al. Clinical and pathological features of anti-glomerular basement membrane disease associated with membranous nephropathy: an observational study.?Ren Fail. 2022;44(1):1904-1914. 
[3] Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression.?Ann Intern Med. 2001;134(11):1033-1042. 
[4] Zhang S, Li C, Huang J, et al. Clinical and pathological features of anti-glomerular basement membrane disease associated with membranous nephropathy: an observational study. Ren Fail. 2022;44(1):1904-1914. 
[5] Glassock RJ. Membranous Nephropathy Due to Anti-GBM Antibodies of Mice and Men.?Am J Nephrol. 2020;51(2):96-98. 
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