编者按：IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制复杂且临床病程多变。近年来，补体系统激活作为IgA肾病进展的关键驱动因素被广泛关注，推动了补体靶向治疗的快速发展。近期，国际权威期刊Kidney International（影响因子IF：12.6）发表了一项针对IgAN的新型RNA疗法——sefaxersen的Ⅱ期临床试验结果[1]。

西班牙马德里IMAS12研究所Caravaca-Fontán教授与马德里康普顿斯大学Praga教授针对该研究撰写的评议文章也同期发表于该刊[2]，并对这项研究给予了高度评价，认为它为IgAN的治疗带来了新的曙光。快随小编来一探究竟吧~

研究介绍：Sefaxersen治疗IgA肾病的单臂、开放标签Ⅱ期研究

一、研究背景与目的

IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制复杂。目前公认的“四击”假说认为，半乳糖缺陷的IgA1（gd-IgA1）产生、抗gd-IgA1自身抗体的形成、免疫复合物的沉积，最终引发导致肾脏损伤的炎症反应。近年来研究发现，补体系统的激活，特别是替代途径的激活，在IgA肾病的肾脏损伤中扮演了关键角色。补体因子B（FB）是替代途径的核心蛋白，它与C3b结合形成C3转化酶，从而启动补体级联反应。因此，靶向抑制FB被认为是一种有潜力的IgAN治疗策略。

Sefaxersen是一种靶向FB的反义寡核苷酸（ASO），通过抑制肝脏合成FB来选择性地抑制补体替代途径。本研究旨在评估sefaxersen在IgA肾病患者中的安全性、耐受性及初步疗效，并探讨其通过抑制补体替代途径改善患者临床指标的潜力。

二、研究方法

这是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT04014335），共纳入23例经活检证实且肾小球存在C3沉积的IgA肾病患者。纳入的患者尽管接受了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂治疗，但仍持续存在蛋白尿（24小时尿蛋白排泄>1.5 g/d），同时估算肾小球滤过率（eGFR）>40 ml/（min·1.73m2），并伴有血尿。研究中，患者接受sefaxersen 70 mg皮下注射，每4周一次，持续24周，部分患者随后进入治疗延长阶段。

研究的主要终点是评估第29周时24小时尿蛋白排泄（UPE）相较于基线的变化百分比。次要终点则包括尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、eGFR的变化，以及血浆FB、Bb（FB的活性裂解产物）和尿Ba（FB的无活性裂解产物）等补体系统活性标志物的变化，同时全面评估其安全性和耐受性。

三、主要研究结果

1. 基线特征

23例受试者平均年龄为44.3岁，60.9%为男性，56.5%为亚洲人，确诊IgAN年龄为41.2±12.5岁。基线时，平均尿蛋白排泄为2.5 g/d，中位eGFR为66 ml/（min·1.73m2）。

所有患者均存在肾小球C3沉积，65%的患者可见系膜细胞增多（M1），17%存在内皮细胞增多（E1）。节段性肾小球硬化（S1）见于91%的患者，而多数（61%）患者肾小管萎缩/间质纤维化程度＜25%（T0）。基线尿蛋白排泄量（UPE）＞2  g/d的患者中，26%~50%肾小管萎缩/间质纤维化（T1）的发生率显著高于＜2  g/d的患者（64% vs. 17%）。活动性细胞性或纤维素样新月体（C1）见于30%的患者，但无患者出现＞25%肾小球受累的新月体（C2）病变。

2.补体系统抑制效果

治疗9周后，血浆FB水平降至13 mg/dl，低于正常下限（27 mg/dl），接近检测下限（5 mg/dl）。在整个治疗期间，FB水平持续降低，平均降低69%。停药12周后，FB仍较基线降低58%，显示出持久的抑制效果（图1）。


图1. 补体血浆因子B（FB）水平随时间变化

BL：基线；LLN：正常下限；LLOQ：定量下限；ULN：正常上限

尿Ba在基线时升高，治疗后降至正常范围（图2）。19/23（82.6%）患者的尿Ba水平降低>90%。血浆Bb水平也显著降低，而补体经典途径活性降低6%，表明sefaxersen选择性抑制补体替代途径。


图2. 尿Ba水平随时间变化

3.蛋白尿改善

第29周时，几何平均24小时尿蛋白排泄较基线显著降低43%，从2.5 g/d降至1.4 g/d。尿蛋白/肌酐比值（UPCR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分别降低40%和44%（图3）。


图3. 蛋白尿相关指标的变化

69.6%的患者实现了尿蛋白排泄减少≥30%，52.2%的患者实现了减少≥50%。22%的患者达到了UPCR<0.3 g/g的正常范围。在治疗延长阶段的7例患者中，蛋白尿持续改善，最后一次测量时平均减少46%（图4）。


图4. 治疗延长阶段患者的个体尿蛋白排泄变化

BL：基线；ULN：正常上限（0.3 g/d）。

4.肾功能变化

整个研究期间，患者的eGFR保持稳定。基线平均eGFR为70.4 ml/（min·1.73m2），第29周时为73.2 ml/（min·1.73m2），无显著变化（图5）。

图5. 估算肾小球滤过率（eGFR）从基线随时间的变化

5.血尿改善

基线时，43%的受试者尿红细胞计数高于10个/高倍视野；至第27周，该比例下降至14%。同时，无血尿的受试者比例从基线期的9%升高至23%。

6.安全性和耐受性

Sefaxersen总体耐受性良好，治疗相关不良事件主要为轻度。最常见的不良事件包括头痛（22%）、鼻咽炎（17%）、上呼吸道感染（17%）和皮疹（17%）。3例患者出现短暂的丙氨酸转氨酶（ALT）升高（3~5倍正常上限），但无胆红素升高，且在继续治疗或短暂停药后恢复正常。未发生严重感染或与药物相关的严重不良事件。

五、主要结论

这项Ⅱ期临床试验表明，sefaxersen通过靶向抑制补体因子B，能够选择性抑制补体替代途径活性，显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，改善血尿，同时保持肾功能稳定。药物总体耐受性良好，安全性可控。这些结果支持sefaxersen作为IgA肾病的潜在新疗法，并为进一步的Ⅲ期临床试验（IMAGINATION试验，NCT05797610）奠定了基础。

专家评议：补体抑制剂在IgA肾病治疗中的拓展角色

在同期发表的评论文章[2]中，Caravaca-Fontán和Praga教授高度评价了Sefaxersen的研究价值。补体激活作为IgA肾病发病机制的关键驱动因素，正推动补体靶向治疗的快速发展。其中，反义寡核苷酸因独特作用方式备受关注——Sefaxersen作为靶向B因子的反义抑制剂，通过选择性降解肝脏CFB mRNA，特异性抑制补体替代途径激活（图6）。


图6. 补体替代途径在IgA肾病发病机制中的作用及sefaxersen的作用机制

临床试验结果对比与差异启示

Sefaxersen的研究结果与其他补体抑制剂具有可比性。APPLAUSE-IgAN 临床Ⅲ期试验中，口服B因子结合剂Iptacopan治疗9个月后，UPCR较安慰剂组降低38.3%，血尿患者数量显著减少；C5抑制剂Ravulizumab的临床Ⅱ期试验则显示，26周时治疗组蛋白尿减少41.9%，而安慰剂组仅减少16.8%，无血尿患者比例随时间增加，eGFR呈现稳定趋势。

然而，lectin途径抑制剂Narsoplimab的ARTEMIS-IGAN试验因疗效未优于异常显著的安慰剂反应而提前终止。这一对比提示不同补体途径在IgA肾病中的作用存在差异，强调精准靶向特定途径的重要性。

疗效评估标准争议

当前IgA肾病疗效评估主要依赖蛋白尿减少幅度，但该标准存在争议。既往研究证实早期蛋白尿减少与肾脏结局改善相关，但制定类似其他肾小球疾病的完全/部分缓解标准可能更合理。此外，血尿消失、肾小球病变及肾小管间质纤维化改善、gd-IgA1水平等生物标志物变化亦需纳入评估。

对于IgA肾病这种慢性进展性疾病，补体抑制剂的长期疗效和安全性至关重要。关键问题包括：抑制效果是否在整个治疗过程中维持？对临床参数的影响是否随治疗持续而加深？停药后会发生什么？目前的研究设计尚无法完全回答这些问题，但sefaxersen治疗期间B因子减少持续存在，最后一剂后12周血浆B因子水平仅适度恢复，提示可能存在持续的生物学效应。

精准治疗的挑战

随着多种治疗选择的出现，确定特定疗法的优势人群成为核心挑战。尽管sefaxersen总体上显著降低了蛋白尿，但个体反应存在异质性，部分患者尽管接受治疗仍出现蛋白尿增加。正在进行的sefaxersen 临床Ⅲ期试验将评估基线蛋白尿、肾功能、组织学特征或补体替代途径抑制程度是否可预测治疗反应。并且，目前多数试验纳入的是经RAAS阻滞剂治疗后仍持续蛋白尿且肾功能相对保留的患者，而侵袭性或非典型病例常被排除，因此识别不同疗法的优势人群将是未来研究重点。

结语

补体系统的发现为IgA肾病的治疗开辟了新途径。以sefaxersen为代表的补体抑制剂展现出显著的临床疗效，能够减少蛋白尿、改善血尿并稳定肾功能。然而，随着治疗选择的增多，如何根据患者个体特征进行精准治疗成为新的挑战。未来研究需要进一步明确不同补体途径在IgA肾病中的作用，探索疗效预测标志物，并制定统一的疗效评价标准，最终实现IgA肾病的个体化治疗，改善患者长期预后。

参考文献：
1.Kidney International （2026) 109, 592–601
2.Kidney International （2026) 109, 430–441