编者按

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种罕见但严重的肾脏疾病，长期以来缺乏获批的针对性治疗方法。目前，sparsentan（司帕生坦）治疗FSGS的适应证尚待FDA批准。同时，新型靶向药物的研发正在为这一领域带来革命性变化，选择性TRPC6抑制剂BI 764198的Ⅱ期临床试验结果在《柳叶刀》杂志发表。该研究PI、密歇根大学儿科兼职临床教授Howard Trachtman博士曾参与sparsentan的DUPLEX试验，本文中，他对FSGS治疗领域的最新进展及其临床意义进行了深入解析。

一、足细胞靶向治疗：从理论到临床的里程碑

谈及这项研究的重大意义，他指出，BI 764198治疗FSGS的Ⅱ期试验结果极为重要，因为其是首次尝试基于对足细胞原发性损伤机制的理解来开发和检验一种治疗方法。

目前学界将FSGS视为一种足细胞病，正是多种途径导致的足细胞损伤和功能障碍，最终引发了FSGS的发生、发展。TRPC6通道与FSGS发病机制的相关性源于临床发现的携带TRPC6激活型基因变异的患者。这一发现提示该通道的过度活跃与疾病相关，为开发能够阻断该通道的药物提供了理论基础。

Trachtman博士强调：“令人振奋的是，这是首次以反映FSGS作为一种独特疾病实体的过程而进行的符合逻辑且深思熟虑的治疗尝试。”

二、两种靶向药物：殊途同归的治疗策略

1. Sparsentan：基于双重通路的渐进式突破

谈及sparsentan的DUPLEX试验，Trachtman博士表示，这是FSGS治疗领域的渐进式进展。多年来，医学界已经认识到阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物能够降低蛋白尿，并有望改善预后。已有明确数据表明，内皮细胞合成的内皮素分子也会损伤足细胞和肾小球，这两种信号通路——血管紧张素Ⅱ和内皮素——之间存在相互作用。

Sparsentan作为一种双重作用药物，可同时阻断这两条通路，相比传统RAAS抑制剂，能更显著地减少FSGS患者的蛋白尿，进而改善肾脏生存。

2.BI 764198：开创性的足细胞特异性靶向治疗

相比之下，BI 764198试验的独特之处在于其靶向的TRPC6通路是足细胞特有的通路，与Sparsentan的作用机制形成互补。Trachtman博士指出，两项试验的相似之处在于都以蛋白尿作为主要终点，尽管DUPLEX试验中sparsentan的最终批准终点是基于肾小球滤过率（GFR），而这也让学界认识到由于GFR的巨大变异性，将其作为终点的困难所在。

"从多个角度来看，虽然这两种药物不同，它们的研发路径也不同，但DUPLEX和BI 764198 Ⅱ期试验结果令人振奋之处在于：无论起始机制如何，这些通路可能在FSGS的整个疾病谱系中是共享的。"因此，这两种药物有望在FSGS治疗中具有广泛应用价值：既可以针对不同通路优势激活的患者进行选择性使用，也可能通过合理联合用药，实现与患者足细胞损伤状态相匹配的个体化治疗。

三、从免疫抑制到精准靶向：治疗理念的转变

靶向疗法如何与传统免疫抑制治疗相结合或最终取代后者？Trachtman博士提出了一个关键的概念转变，他倾向于使用"非靶向治疗"而非"免疫抑制治疗"这一术语。

传统意义上用于FSGS治疗的免疫抑制药物（如泼尼松、钙调神经磷酸酶抑制剂、B细胞拮抗剂、抗增殖药物等），其使用基于“FSGS存在免疫激活机制”的假设，但缺乏明确的临床数据支持，属于非靶向性治疗。

当前，FSGS治疗领域正处于一个关键转折点：医学界逐渐认识到FSGS的高度异质性，因此，肾病科医生需要明确患者FSGS的亚型，基于损伤足细胞的主要机制，为患者匹配针对性的靶向治疗药物。

Trachtman博士认为，肾素-血管紧张素-内皮素通路可能普遍被激活。如果sparsentan获批，它将在很大程度上取代ACEI/ARB类药物，因为它比这些药物更优，可以广泛使用。未来可能通过生物标志物筛选，来识别那些更可能对这类药物产生反应或反应更强的患者。

对于TRPC6抑制剂BI 764198，目前也在探索通过生物标志物筛选适宜患者。但其Ⅱ期试验结果显示，无论是携带相关基因变异的亚组患者，还是整体患者群体，均观察到≥25%的蛋白尿减少，这表明TRPC6激活可能是FSGS患者足细胞损伤的广泛重要原因，因此该药物有望应用于大部分FSGS患者。

四、迈向精准医学：从形态学分型到分子分型

距离根据患者的基础生物学或遗传学特征提供个体化FSGS治疗还有多远？对此，Trachtman博士指出：“我们正在接近目标。”



肾脏病学领域的精准医学发展实际上是在追赶肿瘤学——在乳腺癌、黑色素瘤、肺癌等常见疾病中，肿瘤学家已经能够精确表征癌症的分子表型并选择适当的药物。而在肾脏病学领域，全球范围内的研究者正积极开展相关工作，例如密歇根大学的肾病综合征研究网络（NEPTUNE），通过挖掘肾活检数据，结合复杂的组学技术（转录组学、基因组学、代谢组学），并利用尿液、血液、基因组等无创样本，对FSGS患者进行更精准的分型——不再仅仅基于显微镜下的病理表现，而是根据肾脏内部的生物学异常特征进行分类。通过这种无创分型方式，有望实现“精准匹配药物、适时治疗”的个体化治疗目标。Trachtman博士表示，FSGS的个体化治疗虽尚未成熟，但发展前景值得期待。

五、FSGS研究的未来方向：合作、创新与患者参与

结合Sparsentan和BI 764198两项试验的成果，Trachtman博士认为FSGS研究领域的发展方向和改善患者预后的关键机遇主要体现在三个方面：

第一，加强研究者之间的协作。

根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，FSGS可分为免疫性（原发性）、遗传性、继发性和原因未明四类。2024年，Tobias Huber博士在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表的研究显示，其研究中约10%的FSGS患者存在抗肾素抗体，提示这类患者存在免疫机制，传统免疫抑制治疗可能对其有效。由于FSGS是罕见病，加强研究者之间的协作，推动相关科学研究的开展，是突破治疗瓶颈的关键。

第二，推动试验数据共享与终点指标优化。

他提到“蛋白尿及其他生物标志物作为肾脏疾病临床试验终点”（PARASOL）倡议，该倡议有望推动蛋白尿变化成为临床试验的有效替代终点——这一终点从患者角度而言更具可行性，且有助于新型治疗药物的全面获批。这一倡议的提出，源于DUPLEX试验未能达到以估算肾小球滤过率（eGFR）为主要终点的挫折，是肾脏病领域的一项重大成就。

第三，提高患者对FSGS的认知水平。

FSGS具有一定的隐匿性，可能在较长时间内无明显症状，因此，需确保患者得到及时评估，定期检测蛋白尿，并引导患者了解临床试验的相关信息，鼓励其参与临床试验。唯有如此，才能更快地评估各类新型治疗药物的疗效，推动更多有效疗法走向临床，为FSGS患者带来福音。

相关链接：
《柳叶刀》：TRPC6抑制剂BI 764198治疗FSGS的Ⅱ期临床试验取得积极结果，为其足细胞靶向治疗提供首个有效证据