引言：腺相关病毒（AAV）载体基因治疗在单基因遗传病领域不断取得突破性进展，但补体介导的血栓性微血管病（TMA）作为其严重并发症，已成为临床安全性的关键挑战。本文中，上海交通大学医学院附属新华医院饶佳教授结合2025年最新研究，系统梳理AAV相关TMA的发病机制、临床特征、危险因素及防治策略，为肾病领域医生提供全面的诊疗参考。

引言：AAV基因治疗的安全性挑战与TMA的浮现

腺相关病毒介导（adeno-associated virus-mediated，AAV-mediated）的基因治疗已成功应用于脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）等疾病，但其免疫原性引发的并发症不容忽视。TMA作为系统性AAV给药的严重不良反应，发生率约1%~2%，可导致急性肾损伤、溶血性贫血甚至死亡。随着AAV疗法适应证的扩展，肾科医生需加强对TMA的早期识别与规范化管理。

发病机制：补体激活与内皮损伤的核心环节

1. 补体经典途径与旁路途径的协同激活

研究表明，AAV衣壳特异性抗体（IgM/IgG）结合后激活补体经典途径，并通过旁路途径放大反应，导致C5b-9膜攻击复合物形成，直接损伤内皮细胞（图1）。


图1. AAV系统性给药后免疫活化[1]

2.病理特征与非典型HUS的高度相似性

AAV相关TMA的病理表现为微血管血栓形成、血小板消耗及红细胞碎裂，肾脏为主要靶器官。其临床与病理特征与非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）高度重叠，但ADAMTS13活性正常，且直接抗人球蛋白试验阴性（图2）。


图2. 血栓性微血管病（TMA）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。aHUS是由病理性补体激活引发的，导致内皮损伤、血小板激活、血栓形成和红细胞破碎的级联反应，从而导致肾脏损伤和功能障碍[2]。

临床病例汇总：多疾病、多血清型的TMA表现

截至2025年，公开报道的TMA病例涉及SMA、DMD、法布雷病等，载体包括AAV9、AAV-C102等，多发生于给药后3~11天（表1）。

表1. AAV基因治疗相关TMA病例特征

注：DMD=杜氏肌营养不良症；SMA=脊髓性肌萎缩症；Fabry=法布雷病；Danon=丹农病；MMA=甲基丙二酸血症；vg=病毒基因组。

典型病例分析

DMD病例（SGT-001/PF-06939926）：最初被理解为TMA/aHUS的病例发生在接受SGT-001治疗的DMD男孩中。第一例是不能行走的青少年，给药约1周后迅速出现血小板减少症，随后出现溶血性贫血（外周血涂片可见破碎红细胞）和肾损害（肌酐升高）。ADAMTS13和补体因子基因检测均阴性，但补体激活得到检测证实（C3和C4降低，C5b-9升高）。患者接受Eculizumab和Berinert（C1酯酶抑制剂）治疗后完全康复。SGT-001在5×1013和2×1014 vg/kg剂量水平均发生TMA。此外，Pfizer的PF-06939926项目共报告3例TMA/aHUS，均发生在2×1014 vg/kg剂量组。

SMA病例（Zolgensma）：多例SMA Ⅰ型患儿在接受Zolgensma（1.1×1014 vg/kg）后5~8天出现TMA。典型表现包括高血压、血尿、蛋白尿、急性肾损伤、溶血性贫血和血小板减少。补体检测常见C4降低，C3和CH50可正常或降低，sC5b-9升高。治疗措施包括糖皮质激素、血浆置换、eculizumab和血液透析。大多数患者在2~4周内恢复，但存在1例致死病例，给药后40天死于TMA复发合并脓毒症。

Fabry病病例（4D-310）：4D-310使用AAV-C102衣壳（AAV2变体），在较低剂量（1×1013 vg/kg）下同样发生了TMA。其中1例患者基线即存在旁路途径激活，提示个体补体系统状态可能是重要的风险修饰因素。

危险因素：载体剂量、遗传易感性与诱发事件

1. 高载体剂量

≥1×1014 vg/kg是主要风险，但低剂量（1×1013 vg/kg）亦有病例报道。

2. 补体基因变异

CFH、CFI等补体调节基因突变个体风险显著升高。

3. 前驱事件

呕吐、感染等可通过炎症反应降低免疫耐受阈值，促进TMA发生。

预防与治疗策略：从免疫调节到靶向补体抑制

1.免疫调节预防方案

利妥昔单抗联合西罗莫司及糖皮质激素的预处理方案，可显著抑制抗衣壳抗体生成和补体激活。

2.补体抑制剂的应用

C5抑制剂：依库珠单抗、拉夫利珠单抗通过阻断C5裂解抑制膜攻击复合物形成。

C3抑制剂：Pegcetacoplan可同时阻断经典、旁路和凝集素途径。

C1抑制剂：Berinert通过抑制C1激活调控补体级联。

3.监测与支持治疗

关键窗口期：给药后第4~10天需密集监测血常规、肾功能、补体指标（C3、C4、sC5b-9）及D-二聚体。

支持治疗：血液透析、血浆置换、降压药物及抗感染治疗是重要辅助手段。

总结与展望：多学科协作与精准防控

2025年研究进展表明，通过衣壳工程优化（如MyoAAV）、免疫调节方案及补体抑制剂联合应用，AAV相关TMA的防控能力显著增强。肾病医生需与基因治疗团队紧密协作，重点关注：

高危患者筛查：完善补体基因检测与预存抗体评估；
个体化干预：根据载体剂量与患者基础疾病制定预防策略；
远期管理：长期随访肾功能与补体活性，警惕迟发性TMA。

随着新型衣壳和调控元件的开发，AAV基因治疗的安全性有望进一步提升，为遗传病患者带来更安全的治愈希望。

专家简介


上海交通大学附属新华医院任职：神经管发育疾病诊治中心主任, 儿童肾脏风湿免疫科主任，主任医师，博士生导师
学术经历：
2001-2006 复旦大学附属儿科医院 博士；
2014-2016 哈佛医学院波士顿儿童医院 博士后。
研究方向：长期从事儿童肾脏病临床工作，致力于探索小儿肾脏病的致病机制，在儿童遗传性肾脏疾病新致病基因的发现与功能研究工作中取得了突破性进展，研究成果先后在Nature Genetics、JCl、Cell reports等期刊获得发表。
学术兼职：中华医学会儿科分会肾脏病学组委员,上海市医学会肾脏病学分会遗传罕见肾脏病学组委员/秘书,肾脏疾病全国重点实验室双聘研究员；2019年国家自然科学基金委优秀青年基金2019年上海市青年优秀学术带头人计划。

参考文献
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[2]   Laforet   G   A.    Thrombotic    Microangiopathy   Associated    with    Systemic Adeno-Associated Virus Gene Transfer: Review of Reported Cases[J]. Hum Gene Ther, 2025, 36(3-4): 64-76.
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