编者按

据国际糖尿病联盟最新数据，全球成人糖尿病患者达5.89亿，其中30%~40%可能进展为糖尿病肾病（DKD），是终末期肾病（ESKD）的主要病因之一[1,2]。DKD发病机制复杂，涵盖代谢紊乱、血流动力学异常与炎症反应等多重因素[3]。补体系统失调在疾病进程中扮演关键角色。

在2026年国际肾脏病学会世界肾脏病学大会（WCN 2026）上，北京大学第一医院肾内科陈旻教授系统阐述了补体系统在DKD中的关键作用，并首次揭示长期以来被视为“诱饵受体”的C5aR2在DKD中具有明确的肾脏保护作用，为DKD的机制阐释、精准干预提供了重要依据与转化方向。



一、补体系统功能：先天免疫关键枢纽、参与DKD发病

补体系统是固有免疫的核心组分，也是连接固有免疫与适应性免疫的关键桥梁，通过经典途径、凝集素途径及旁路途径三条通路激活，最终生成C3裂解产物、趋化因子C3a/C5a及膜攻击复合物（MAC）C5b-9，介导细胞裂解、调节吞噬、炎症趋化、凝血及脂质代谢调控等效应[4,5]。其作用不仅限于循环系统，肾脏局部补体异常激活是DKD免疫炎症损伤的重要始动环节。

陈旻教授系统梳理了近二十年来补体在DKD中的关键研究进展。早在2000年，Halperin和Acosta即报道高血糖可使CD59发生糖基化修饰，从而削弱其对MAC形成的抑制作用[6]。2015年，Li等人发现C3a/C5a可通过Wnt/β-catenin通路促进内皮-间充质转化，进而加重肾纤维化[7]。Tan和Coughlan等人的研究表明，C5a/C5aR1轴可引起心磷脂重构及线粒体功能障碍[8]。此外，Tang和Yiu等人证实C5a具有肾小管脂毒性效应，可导致db/db小鼠肾纤维化[9]；Li等人则发现C5通过STAT3通路介导足细胞损伤，并涉及肠-肾轴机制[10]。

补体系统在DKD发病中发挥多重作用：驱动炎症反应、促进纤维化、通过与脂质代谢的交互作用等加重肾小管间质损伤，并构成潜在的治疗靶点[11,12]（图1）。多项研究从转录组学和蛋白质组学层面证实了补体系统在DKD中的异常激活。Woroniecka等对人类DKD肾组织进行转录组分析发现，补体级联通路在DKD肾小球和肾小管间质中均显著富集[13]。蛋白质组学研究亦表明，DKD患者尿液中多种补体蛋白含量升高，且与疾病向ESKD进展或死亡风险密切相关[14]。


图1. 补体驱动的免疫代谢交叉调控介导DKD肾损伤的机制

陈旻教授团队的系列研究进一步揭示了补体激活与DKD严重程度的相关性。研究发现，DKD患者肾组织中补体沉积程度与疾病严重程度呈正相关，其中肾脏C3c的沉积可独立预测肾脏预后[15]。另外，尿液补体激活片段(如C1q、MBL、Bb、C4d、C3a、C5a及sC5b-9)水平与蛋白尿、血肌酐、eGFR及肾小球硬化比例等临床指标显著相关[16,17]。

二、关键突破：旁路途径CFB的致病作用与治疗转化

在三条补体激活通路中，旁路途径在DKD中的作用尤为突出。陈旻教授团队围绕补体因子B(CFB)开展了深入研究。在DKD患者肾组织中，旁路途径激活标志物Bb、CFB、C3a、C5a及C5b-9在肾小管间质中的表达显著增高。Cfb基因敲除的糖尿病小鼠表现出明显减轻的肾小管间质损伤和较少的神经酰胺生物合成。机制上，CFB通过NF-kB信号通路上调神经酰胺合酶(CerS)的转录，进而促进神经酰胺的合成，导致内质网应激、氧化应激及细胞凋亡。C3敲低可阻断CFB介导的细胞因子分泌、NF-kB激活及神经酰胺合成，证实CFB的致病作用依赖于旁路途径的完整激活[18]（图2）。


图2. 补体旁路途径参与DKD的发生

治疗转化方面，陈旻教授团队探索了CFB抑制剂在DKD中的应用潜力。补体抑制剂可有效减少蛋白尿，改善肾脏病理改变，包括肾小管间质炎症和纤维化、系膜增生及基底膜增厚等，并改善线粒体形态及动力学[19]。

三、全新靶点：C5aR2的保护作用与PSS2-MAM轴新机制

C5a-C5aR信号轴是补体系统在DKD中的另一重要效应环节。既往研究表明，C5ar1基因敲除或应用C5aR1拮抗剂PMX53对DKD小鼠发挥肾脏保护作用[12]。然而，使用C5a拮抗剂NOX-D21阻断C5a并未获得相同程度的获益，提示C5a的两个受体——C5aR1和C5aR2可能发挥截然不同的功能。

C5aR2被称为"诱饵受体"(enigmatic receptor)，具有β-arrestin偏向性信号转导特征。既往研究发现，C5aR2中的单核苷酸多态性(S323I)与家族性混合型高脂血症相关[20]；C5ar2缺陷的肥胖小鼠表现出异位脂质沉积及炎症浸润加重[21]，提示C5aR2可能在DKD中发挥保护作用（图3）。

图3. C5aR2的信号特征与脂质代谢调控功能

陈旻教授团队的最新发表在Cell Discovery期刊（IF：12.5）的“Complement 5a receptor 2 attenuates diabetic kidney disease by promoting mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane formation mediated by PSS-MFN2 interaction”研究从三个层面系统证实了这一假说：

1.C5aR2缺失显著加重糖尿病肾脏损伤

研究首先在DKD患者肾组织中分析了C5aR2的表达与分布，发现C5aR2主要表达于近端肾小管上皮细胞和巨噬细胞，且在DKD肾小管间质中表达上调，其表达水平与疾病严重程度及不良肾脏预后相关。在STZ/HFD诱导的DKD小鼠模型中，C5ar2基因敲除显著加重了肾小管间质损伤，表现为蛋白尿增加、炎症和纤维化加重、脂质沉积增多，以及线粒体和内质网功能障碍。

2.C5aR2通过促进PSS2与MFN2相互作用进而维持MAM形成及PS代谢稳态

进一步的机制研究发现，在肾小管上皮细胞中，C5aR2可通过促进转录因子c-FOS的表达和核转位，上调磷脂酰丝氨酸合酶2（PSS2）的转录及表达，并增强PSS2与线粒体融合蛋白2（MFN2）的相互作用，从而维持MAM形成及磷脂酰丝氨酸（PS）代谢稳态。通过近端肾小管特异性PSS2回补实验，进一步证实PSS2是C5aR2发挥肾脏保护作用的重要下游分子（图4）。


图4. C5aR2通过促进PSS-MFN2相互作用而维持MAM完整性与PS代谢

3.C5aR2选择性激动剂对DKD具有潜在治疗价值

基于上述发现，研究进一步评估了C5aR2激动剂的治疗潜力。应用C5aR2选择性激动剂P59干预糖尿病小鼠，可显著减少蛋白尿、改善肾脏病理、恢复PS代谢并改善线粒体功能，为基于C5aR2激动策略的DKD靶向治疗提供了实验依据。

总结

补体系统失调是DKD的核心病理特征，其通过与磷脂酰丝氨酸代谢、线粒体-内质网功能等的相互作用，驱动肾脏炎症、纤维化及肾小管间质损伤。靶向补体系统，尤其是CFB、C3a和C5a等分子，有望为DKD提供新的治疗选择。未来，深入阐明补体系统不同组分在DKD中的差异化功能，将为精准治疗策略的制定提供重要依据。

专家简介


陈旻教 教授

教授、主任医师、博士生导师
北大医院临床医学研究部部长、肾脏内科副主任
教育部长江学者特聘教授
中国病理生理学会肾脏病专业委员会副主任委员
第16~18届世界血管炎大会学术委员会委员
国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）（原国家杰出青年科学基金）获得者，并连续六年（2020–2025）入选“Elsevier中国高被引学者”榜单。
长期从事自身免疫性肾脏病和糖尿病肾病的研究，以第一作者或通讯作者发表SCI论文136篇，H指数44。

参考文献
[1] Diabetes Atlas, 11th edition. International Diabetes Federation, 2025.
[2] Probst JC, et al. Preventing chronic disease. 2024.
[3] Naaman SC, et al. Diabetes Care. 2023. 
[4] Marina N, et al. Pediatric Nephrology. 2018. 
[5] Ricklin D, et al. Nat Rev Nephrol. 2016;12(7):383-401. 
[6] Acosta J, et al. PNAS. 2000;97(10):5450-5455.
[7] Li L, et al. Metabolism. 2015;64(5):597-610. 
[8] Tan SM, et al. Diabetes. 2020;69(7):1541-1555. 
[9] Tang SCW, Yiu WH. Nephrol Dial Transplant. 2018. 
[10] Li L, et al. J Cell Mol Med. 2021;25(2):972-984. 
[11] Tang SCW, Yiu WH. Nat Rev Nephrol. 2020;16:206-222. 
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[16] Li XQ, et al. Diabetes Metab. 2019. 
[17] Sun ZJ, et al. Diabetes Metab. 2019. 
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[20] Marcil M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(8):1511-1518. 
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