摘要

在2026年国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN 2026）上，梅奥诊所的Fouad T. Chebib教授交流的一项最新Ib期临床研究结果显示，Regulus Therapeutics（诺华公司旗下）开发的在研抗微小RNA-17（miR-17）寡核苷酸药物Farabursen，在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者中展现出良好的安全性，并能显著增加尿中多囊蛋白1和多囊蛋白2的水平，同时减缓肾脏体积增长。

一、研究背景

ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病，患病率为4/10000。其特征为双侧肾脏上皮积液囊肿增生、纤维化，约50%的患者在60岁前发展为终末期肾病。该病通常由PKD1或PKD2基因突变引起；研究证实，miR-17在ADPKD中表达上调，通过抑制PKD1和PKD2 mRNA的翻译、减少多囊蛋白合成，直接驱动囊肿增殖。多囊蛋白是ADPKD的生物标志物。


Farabursen为高选择性抗miR-17寡核苷酸药物，可优先分布于肾脏，通过阻断miR-17恢复多囊蛋白表达，从源头抑制囊肿生长，是ADPKD领域极具突破性的机制创新疗法。

二、研究设计

本次Ib期研究（NCT05521191）为随机、双盲、安慰剂对照，分为Farabursen 1、2、3 mg/kg剂量递增组（Part A）及300 mg固定剂量组（Part B），每2周皮下注射给药，持续12周（图1）。

主要终点为安全性、耐受性及尿多囊蛋白1/多囊蛋白2较基线变化；关键次要终点为身高校正的肾脏总体积（htTKV）变化。


图1. 研究设计

三、总结

研究共纳入68例ADPKD患者，Farabursen组68例，安慰剂10例。最终63例完成12周治疗。入组人群疾病负担重，表现为肾脏体积增大及平均估算肾小球滤过率（eGFR）降低（表1）。

表1. 人口统计学和基线临床特征


恢复多囊蛋白表达（机制验证）：与安慰剂组相比，Farabursen组2 mg/kg、3 mg/kg及300 mg固定剂量组的尿多囊蛋白1和多囊蛋白2水平均出现剂量依赖性显著上升（名义P<0.05），验证了药物的作用机制（图2）。


图2. 多囊蛋白较基线的变化

肾脏体积增长减缓：在治疗12周后，2 mg/kg、3 mg/kg及300 mg固定剂量组患者的身高调整后总肾体积（htTKV）增长较安慰剂组明显减缓（图3）。在合并分析中，所有Farabursen治疗组的htTKV平均变化为-0.1%（95%CI: –1.6~1.4），而安慰剂组为2.7%（95%CI: -0.3~6.0），且疗效不受PKD1/PKD2突变类型及Mayo影像分层影响（图4），人群普适性强。


图3. htTKV较基线的变化


图4. 探索性分析：PKD1/PKD2突变类型及Mayo影像分层评估

安全性良好：Farabursen在所有剂量组中均表现出良好的耐受性。注射部位反应多为轻度，仅有一例为中度。未发生与研究药物相关的严重不良事件。少数因注射部位反应或腹痛、腹泻导致的停药事件。

四、总结

本Ib期结果首次在人体临床验证Farabursen靶向miR-17的作用机制：提升多囊蛋白、抑制肾囊肿扩张、保护肾脏形态，旨在为ADPKD提供first-in-class的疾病修饰治疗的全新路径。目前，farabursen已确定启动III期注册临床试验，进一步确证长期疗效与安全性。

随着farabursen、SGLT2抑制剂等药物研发推进，ADPKD正从 “难治性遗传病” 迈入“可精准干预、可长期延缓”的全新治疗时代。

参考文献：Yu AS, et al.WCN 2026. Abstract: WCN26-AB-7987.