截止至2021年之前，IgA肾病距离首次被描述已走过近60个春秋，然而未有任何一款药物获批用于特异性治疗原发性IgA肾病，临床仅采用最大优化的支持治疗。随着学者们对IgA肾病发病机制的深入探索，“四重打击”学说得到了广泛的公认。而基于该学说所研发的创新治疗药物布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®，Nefecon）自2021年起，陆续在全球不同国家获批，近期《KDIGO 2024版IgA肾病管理临床实践指南（公开审查草稿）》[简称2024 KDIGO指南（草案）]发布，草案指出：IgA肾病治疗方案指定时应双管齐下，并对治疗策略要点与不同治疗的选择都有了关键建议。

2024年9月6日，中国健康促进与教育协会在上海凯宾斯基大酒店开展了“2024 IgA肾病管理‘新策略、新理念、新进展’学术交流项目”。会议期间，来自复旦大学附属中山医院丁小强教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院汪年松教授、中日友好医院李文歌教授担任主席，特邀中国香港大学Sydeny Tang教授、南京医科大学第一附属医院毛慧娟教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢静远教授一起对IgA肾病的治疗新策略、新理念、新进展进行了讲述，并有多名国内知名肾脏病专家进行了会后讨论，本文对此内容进行报道，以飨读者。

数据显示，美国IgA肾病患者中约50%年龄在10～39岁[1]，中国80.8%的患者年龄在14～44岁[2]，可见IgA肾病高发于青壮年。英国罕见肾脏疾病国家登记处（RaDaR）研究结果显示，在28种肾脏疾病中，IgA肾病患者发生肾衰竭的比例达60%，死亡比例为8%；从诊断至肾衰竭的中位时间仅10.7年，从诊断至eGFR降至30 mL/min/1.73 m2的中位时间仅为4.0年[3]；IgA肾病诊断后20年内，分别有50%和75%的儿童和成年患者进展至肾衰竭；所有年龄段的大多数IgA肾病患者在诊断后10～15年内进展至肾衰竭[4]。与其他人群相比，亚裔人群患者（包括中国患者）发生肾衰竭的风险显著增加56%，估算肾小球滤过率（eGFR）减半的风险增加81%[5]。我国透析数据显示，原发性肾小球疾病是造成血液透析排名的首位病因，占37.7%，而IgA肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病[6]，已造成沉重的医疗及社会负担。

IgA肾病是一种常见的进展性原发性肾小球疾病，其特点是肾小球系膜区IgA沉积或以IgA沉积为主的原发性肾小球病；早期肾单位减少缓慢，晚期肾单位丢失快速。IgA肾病在不同进展阶段表现为“两种疾病”：疾病特异性免疫因子介导的原发性肾病和继发于前者导致的肾单位丢失引起的慢性肾脏病。考虑到IgA肾病患者在预期寿命内发生肾衰竭的风险，且疾病晚期肾单位快速减少[6]，因此，IgA肾病的早期诊断及针对特异性免疫因子介导的治疗尤为重要（图1）。然而，2021年KDIGO指南中的治疗路径推荐仍以最大化的支持治疗为主，是因为当时并无针对疾病特异性免疫因子（Gd-IgA1) 介导的原发性免疫性肾病的治疗药物。

图1. IgA肾病的治疗窗应提前至疾病早期，即特异性免疫因子介导阶段

那么如何针对疾病特异性免疫介导驱动因素进行干预呢？研究证实肠道黏膜免疫异常产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）是IgA肾病的发病源头[7]（图2），因此，阻断致病性IgA的产生有望阻止所有下游的病理途径。今年8月底刚刚发布的2024 KDIGO指南（草案）建议，对有疾病进展风险的IgA肾病患者进行9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗，特别强调，布地奈德肠溶胶囊是迄今为止唯一被证明可以降低致病性IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法，而全身性糖皮质激素是非常有效的抗炎药物，但在2024 KDIGO指南（草案）推荐的剂量下，未被证实对致病性IgA或IgA免疫复合物的水平有影响[8]（图3）。

图2. IgA肾病发病机制

此外，2024 KDIGO指南（草案）还制定了全新治疗策略要点[8]：①如果IgA肾病患者蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），有进行性肾功能丢失的风险，所有患者均应开始治疗/额外治疗。②有进行性肾功能丢失风险的IgA肾病患者在预期寿命年内，肾功能丢失速率降到<1 mL/min/年。③治疗策略：通过降低Gd-IgA1水平来减少或预防IgA免疫复合物的形成；采用抗炎治疗或联合降低Gd-IgA1水平的方法来预防免疫复合物介导的肾损伤。《KDIGO 2024版IgA肾病管理临床实践指南》将在今年11月正式发布。

从蛋白尿到管理eGFR斜率——IgA肾病治疗替代指标的新理念

众所周知，肾小球滤过率（GFR）降低和蛋白尿是预测IgA肾病进展最常用的指标，由于通常情况下蛋白尿的变化较GFR的变化发生得更早[9]，且多项研究均证实蛋白尿水平升高与IgA肾病不良预后显著相关，因此，美国和欧洲监管机构接受“9个月内蛋白尿变化”作为加速/有条件批准药物的替代终点[10]。然而，蛋白尿的变化作为临床试验替代终点存在争议。一项针对IgA肾病的荟萃分析[11]纳入包括TESTING、STOP-IgAN研究在内的13项随对照试验（RCTs）（n=1299），旨在评估1年蛋白尿减少和1年eGFR斜率作为疾病进展的早期替代终点的可行性。结果显示，eGFR斜率独立于蛋白尿，可有效预测IgA肾病患者的临床结局，而蛋白尿不能独立于eGFR斜率预测临床结局（图4）。这表明，尽管IgA肾病患者的蛋白尿减少是一个重要的治疗目标，但在考虑干预措施对eGFR影响时，1年蛋白尿减少与疾病进展之间的关系并不明显，药物的完全获批必须进行长期试验以确认eGFR的获益。

图4. eGFR斜率可独立预测lgA肾病的长期临床结局

eGFR斜率越大，肾衰竭风险越高，肾脏存活率越低。研究发现[12]，超过2年的GFR总斜率与临床终点治疗效果的相关性较强，GFR 2年总斜率与3年总斜率预测肾小球疾病临床结局的有效性相当，所以建议2年eGFR获益是临床药物获批的条件。目前正在进展或已完成的IgA肾病治疗研究中，仅布地奈德肠溶胶囊是目前唯一通过对因治疗，达到2年eGFR获益从而获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准，成为IgA肾病患者保护肾功能的首选药物。因此，为了实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73m2/年的理想管理目标，我们需要尽早诊断患者，在低蛋白尿时积极干预、尽早使用对因治疗药物等措施以达到eGFR损失率的目标，从而延缓肾病进展，提高患者生活质量。

未来已至——布地奈德肠溶胶囊开创对因治疗，引领IgA肾病新进展

“四重打击”学说是目前广泛公认的IgA肾病发病机制，肠道黏膜免疫异常诱导产生Gd-IgA1是发病源头，而基于该学说所研发的创新治疗药物布地奈德肠溶胶囊是全球首个IgA肾病对因治疗药物，采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，通过调节B细胞数量和活性，治疗9个月显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%[13]；治疗3个月（P=0.0055）、6个月（P=0.047）和9个月（P=0.0169）时，血清IgA免疫复合物水平均明显降低[14]（图5），直击IgA肾病病因。有趣的是，布地奈德肠溶胶囊还可以降低循环B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）水平[15]，而BAFF和APRIL对B细胞和浆细胞的存活、增殖和IgA的产生起到重要作用。

图5. 布地奈德肠溶胶囊靶向回肠末端派尔集合淋巴结，调节B细胞活性

自NeflgArd Ⅲ期研究公布以来，布地奈德肠溶胶囊突破性循证证据不断涌现，并陆续在国际肾脏病大会进行展示并交流（图6）。具体来说，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月停药15个月可显著延缓eGFR下降速度，减少中国患者66%的肾功能恶化[16]；可使IgA肾病患者发生肾衰竭的时间延缓12.8年[17]；相比肾活检4年以上，肾活检诊断4年内、eGFR>60 mL/min/1.73m2的IgA肾病患者，使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月发现eGFR获益更大[18]；对于基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.8 g/g的患者，其治疗可实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73m2/年[19]；耐受性良好，对患者生活质量无影响[20]。

此外，在真实世界中，布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病患者后可显著降低蛋白尿，稳定肾功能，减少镜下血尿，这与临床试验结果一致，是IgA肾病患者值得一用的对因治疗药物。

图6. 布地奈德肠溶胶囊循证证据不断涌现

大咖说：IgA肾病对因治疗时代已至，布地奈德肠溶胶囊的使用刻不容缓

讨论环节，在李文歌教授的主持下，孙世仁教授、王德光教授、赖凌云教授围绕IgA肾病临床治疗挑战与痛点发表了意见，范秋灵教授、陈朝生教授、沈蕾教授围绕IgA肾病未来治疗格局与策略发表了意见，洪富源教授、孙晶教授、赵学智教授围绕布地奈德肠溶胶囊治疗适用人群和时机发表了意见，最后丁小强教授进行了总结。

随着全球首个且唯一有IgA肾病适应症的药物布地奈德肠溶胶囊在全球多个国家陆续获批上市，IgA肾病已迈向靶向治疗时代，打破了无对因治疗药物可用的窘境。这主要是因为布地奈德肠溶胶囊作用于“四重打击”学说中的“第一重打击”，直击IgA肾病源头，阻止特异性免疫因子介导的下游反应及肾损伤等一系列病理过程。目前布地奈德肠溶胶囊已在临床实践案例中使用，疗效和安全性与Ⅲ期临床试验一致，我们期待更多的患者使用并从中获益。关于其治疗时机的选择要结合蛋白尿、eGFR及病理表现综合考虑，总体原则是早诊断，早治疗，早获益。鉴于IgA肾病临床表型高度异质性、不同作用靶点的药物陆续获批，精准化治疗以及如何联合治疗是未来考虑的方向之一。此外，探索用于IgA肾病诊断、预后评估的生物标志物也是未来研究的重点。总之，我们的目标是让IgA肾病患者在疾病早期被发现，尽早选择最佳治疗，从而远离肾衰竭。

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