糖尿病肾脏疾病（DKD）是中晚期慢性肾脏病（CKD）患者进入终末期肾病（ESRD）的主要原因，也是心血管事件的高危因素。因此，对中晚期DKD患者实施以心肾保护为核心的综合管理策略，已成为当前临床关注的焦点。

专家简介

涂晓文 教授
解放军火箭军特色医学中心

火箭军特色医学中心肾脏病科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师。

担任:
火箭军肾脏病专业委员会主任委员；
中华医学会肾脏病分会全国委员；
中国医师协会肾脏病分会全国委员；
北京医学会肾脏病学分会常务委员；
北京医学会血液净化分会常务委员；      
北京中西医结合学会肾脏病专业常务委员；
北京医师协会血管通路专业常务委员；
北京市自然科学基金评审专家；     
北京市肾内科与血液净化质控中心专家组成员；
全军血液净化治疗学专业常务委员；
苏州大学、锦州医科大学硕士研究生导师；
《中华肾病研究电子杂志》、 《中华健康管理学杂志》 、《中国中西医结合肾病杂志》编委等。
2015年、2018年分别获全军医疗成果三等奖、科技进步三等奖各1项。       
2016年、2019年分别荣立个人三等功、集体三等功各1次。
获军队优秀科技人才二类岗位津贴。

01、ACEI/ARB的应用：在eGFR>20 ml/min以上仍可使用

肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi），包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），长期以来一直是DKD患者血压管理和蛋白尿控制的基础用药。近年来，指南对于ACEI/ARB的使用范围有了明显拓宽，特别是在eGFR较低患者中的应用限制逐步放宽。

2025年美国糖尿病学会（ADA）指南明确推荐：对于合并高血压的糖尿病患者，若尿白蛋白中度升高（UACR 30~299 mg/g），建议使用ACEI或ARB；若尿白蛋白严重升高（UACR≥300 mg/g）和/或eGFR<60 ml/（min·1.73m²），则强烈推荐使用ACEI或ARB，并滴定至最大可耐受剂量，以延缓CKD进展和降低心血管事件风险[1, 2]。值得注意的是，2025年版《延缓慢性肾脏病进展临床管理指南》进一步指出，当eGFR≥15 ml/（min·1.73m²）时，无论是否合并糖尿病或高血压，均推荐启用ACEI/ARB治疗[3]。这一更新意味着ACEI/ARB在中晚期DKD患者中的适用范围已从传统的eGFR<60 ml/min延伸至更低的肾功能水平。但需注意可能出现血清肌酐、血钾一过性升高的问题。

02、非奈利酮对DKD的保护作用

非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），是近年来DKD治疗领域的重要突破。不同于传统的甾体类MRA，非奈利酮具有更强的受体选择性和更低的电解质紊乱风险。

两项关键性Ⅲ期临床试验FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD为非奈利酮的心肾保护作用提供了强有力的证据。FIDELIO-DKD试验显示，在2型糖尿病合并CKD的患者中，非奈利酮较安慰剂显著延缓了CKD进展，肾脏复合终点相对风险降低18%[4]；FIGARO-DKD试验则证实了非奈利酮可显著降低主要心血管复合终点事件风险[5]。FIDELITY汇总分析进一步表明，在最大化ACEI/ARB治疗基础上加用非奈利酮，可使心肾复合终点事件风险降低16%（HR=0.84）[6]。基于以上证据，2025年ADA指南推荐，对于eGFR≥25 ml/（min·1.73m²）的2型糖尿病合并CKD患者，在最大耐受剂量ACEI/ARB基础上，加用在临床试验中证明有效的非甾体类MRA以降低心血管事件风险和延缓CKD进展。2025年最新发布的FIDELITY亚洲亚组分析显示，在亚洲DKD患者中，非奈利酮可使肾脏复合终点风险降低36%（≥57%eGFR下降终点HR=0.64），心肾获益与全球人群一致，且高钾血症永久停药率仅为1.5%，安全性良好[7]。

03、SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）在中晚期糖尿病肾脏疾病中的应用

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的问世彻底改变了DKD的治疗格局。目前临床常用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净等，这类药物通过抑制肾近端小管对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄发挥降糖作用，更重要的是其心肾保护作用独立于降糖效应之外。

恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究证实，恩格列净可使心血管死亡风险降低38%、肾脏复合终点风险降低39%。达格列净在心力衰竭患者中同样显示出显著降低住院风险的效果。一项纳入26项研究、143296例T2DM合并CKD患者的网络荟萃分析同样证实，SGLT2i在降低肾脏复合终点（P-score：0.94）、主要不良心血管事件（0.93）和心力衰竭（1.00）方面均表现出最强获益，效果优于GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）等其他降糖药物[8]。

关于SGLT2i在中晚期DKD中的使用范围，2023年亚太专家共识明确建议：只要eGFR≥20 ml/（min·1.73m²）即可安全启用SGLT2i，即使后续eGFR进一步下降仍可继续使用，直至透析或肾移植。

04、“肾三联”药物与“肾四联”药物在中晚期DKD中的应用

随着对DKD发病机制认识的不断深入和新型药物的持续问世，DKD治疗已从单一靶点干预逐步演进为多机制协同的联合治疗策略。“肾三联”（RAASi + SGLT2i + nsMRA）和“肾四联”（RAASi + SGLT2i + nsMRA + GLP-1RA）方案日益受到临床关注，成为中晚期DKD综合管理的核心路径。

肾三联疗法：ACEI/ARB、SGLT2抑制剂与非奈利酮三药联合，从不同通路发挥协同心肾保护作用。CONFIDENCE[9]研究显示，在2型糖尿病合并CKD患者中，同时起始非奈利酮与恩格列净治疗，第180天UACR较基线降低幅度达52%，疗效显著优于任一单药治疗。临床中，推荐在最大耐受剂量ACEI/ARB基础上，根据患者肾功能和血钾水平，审慎加用SGLT2i[eGFR≥20 ml/（min·1.73m²）]和非奈利酮[eGFR≥25 ml/（min·1.73m²）]，以最大程度延缓肾功能恶化。

肾四联疗法：在前述三联基础上增加GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽等），构成四联疗法。GLP-1RA通过促进胰岛素分泌、抑制食欲、减轻体重等方式发挥降糖和心血管保护作用。网络荟萃分析显示，GLP-1RA在降低心肌梗死（P-score:0.87）、大量蛋白尿（0.86）和卒中（0.83）方面较SGLT2i更具优势[8]。

中晚期DKD管理的“四大支柱”——ACEI/ARB、SGLT2i、nsMRA和GLP-1RA——各有侧重、机制互补，联合使用可协同增效。然而，在临床实践中启动四联疗法时须注意：根据eGFR水平严格把握各类药物的启用时机和剂量调整；密切监测血钾、心功能和容量状态；对老年、低体重、存在营养不良风险的患者，应权衡联合治疗的风险与获益，实现真正的个体化治疗。

参考文献
[1]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025. 48(1 Suppl 1): S239-S251.
[2]Chaiyakunapruk N, Tan X, Liang Y, Guevarra M, Xie L, Cheng A. Real-world effectiveness of adding newer generation GLP-1RA to SGLT2i in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2025. 24(1): 177.
[3]《延缓慢性肾脏病进展临床管理指南（2025年版）》专家组. 延缓慢性肾脏病进展临床管理指南（2025年版）. 中华肾脏病杂志. 2025. 41(6): 455-488.
[4]Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020. 383(23): 2219-2229.
[5]Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. 385(24): 2252-2263.
[6]Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022. 43(6): 474-484.
[7]Wada T, Anker SD, Liu Z, et al. Efficacy and Safety of Finerenone in Asian Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: A FIDELITY Analysis. Kidney Dis (Basel). 2025. 11(1): 402-415.
[8]Bramlage P, Vijayan A, Varghese TP, Melepurakkal Sadanandan D, Lanzinger S, Rodriguez CF. Comparative analysis on renal and cardiovascular outcomes of antidiabetic treatment in chronic kidney disease patients-A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2025. 27(11): 6254-6263.
[9]Agarwal R, Green JB, Heerspink H, et al. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025. 393(6): 533-543.