编者按

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致成人和儿童肾病综合征的常见肾小球疾病之一，蛋白尿水平是评估疾病进展风险与治疗获益的核心指标。目前，以厄贝沙坦为代表的肾素-血管紧张素系统抑制剂仍是FSGS蛋白尿管理的基础治疗，但部分患者难以实现理想的蛋白尿缓解，疾病进展风险仍持续存在。

2026年美国国家肾脏基金会春季临床会议（NKF SCM 2026）公布的两项基于DUPLEX试验的分析，分别从基线蛋白尿分层[1]与治疗方案转换[2]两个维度，进一步验证了双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）sparsentan（司帕生坦）在FSGS患者中的抗蛋白尿疗效与安全性。本文将结合这两项研究，系统解读sparsentan在FSGS蛋白尿全程管理中的临床价值，为不同基线水平、不同治疗阶段的FSGS患者优化治疗方案提供循证依据。

一、基线蛋白尿分层分析：无论基线水平如何，Sparsentan均可更高效实现低蛋白尿目标

研究背景与目的

DUPLEX试验（NCT03493685）是一项为期108周的Ⅲ期随机对照研究（研究设计见图1），已证实与最大获批剂量厄贝沙坦（IRB）相比，双重内皮素 - 血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）sparsentan可使FSGS患者的蛋白尿快速、持续降低。既往研究已明确，蛋白尿升高与肾病进展至终末期肾病的风险增加相关；而尿蛋白 / 肌酐比值（UPCR）处于较低水平时，患者的疾病进展风险更低。


图1. DUPLEX试验（NCT03493685）设计

本研究为DUPLEX试验的事后亚组分析，旨在探索不同基线蛋白尿水平（UPCR<3 g/g或≥3 g/g）的FSGS患者中，sparsentan与厄贝沙坦在实现临床有意义的低蛋白尿目标方面的疗效差异。

研究方法

DUPLEX试验纳入无明确继发性病因的FSGS患者（患者基线特征见表1），随机给予sparsentan（800 mg/日）或厄贝沙坦（300 mg/日）治疗108周。本研究根据基线UPCR水平将患者分为<3 g/g组与≥3 g/g组，评估两组患者在治疗期间UPCR的变化情况，以及达到不同低蛋白尿目标的比例，包括：蛋白尿完全缓解（CR，UPCR<0.3 g/g）、UPCR<0.7 g/g、UPCR<1.5 g/g。

表1. 患者人口学和基线特征

研究结果

疗效结果

无论基线UPCR水平如何（<3 g/g或≥3 g/g），接受sparsentan治疗的患者均出现了快速且持续的蛋白尿降低（图2，图3）。在两个基线蛋白尿亚组中，与厄贝沙坦相比，sparsentan治疗的患者在108周内达到蛋白尿完全缓解（UPCR<0.3 g/g）、UPCR<0.7 g/g及UPCR<1.5 g/g的比例均显著更高（表2）。


图2. 治疗至第 108 周，sparsentan 可持续实现更显著的蛋白尿降低


图3. 与厄贝沙坦相比，接受sparsentan治疗的患者更常于任意时间点达到低蛋白尿阈值

表2. 各亚组蛋白尿降低情况


安全性结果

无论基线蛋白尿水平高低，sparsentan的总体耐受性良好，未出现与基线蛋白尿相关的特殊安全性问题。

结论

DUPLEX试验的亚组分析证实，sparsentan在不同基线蛋白尿水平的FSGS患者中均具有显著的抗蛋白尿优势，相比厄贝沙坦可更高效地帮助患者达到临床有意义的低蛋白尿阈值，为不同疾病严重程度的FSGS患者提供了更优的治疗选择。

二、治疗转换分析：厄贝沙坦最大化治疗失败后，换用Sparsentan仍可实现蛋白尿进一步缓解

研究背景与目的

在FSGS的临床治疗中，部分患者即使接受了最大剂量厄贝沙坦治疗，仍无法实现理想的蛋白尿缓解，疾病进展风险持续存在。开放标签扩展研究（OLE）为评估厄贝沙坦治疗失败后换用sparsentan的疗效提供了重要场景。本研究基于DUPLEX试验的开放标签扩展阶段数据，分析从厄贝沙坦转换为sparsentan治疗的FSGS患者的长期疗效与安全性。

研究方法

DUPLEX试验的开放标签扩展（OLE）阶段纳入完成108周双盲治疗期的FSGS患者，原厄贝沙坦组患者自第112周起转换为sparsentan治疗，随访最长可达156周。本研究报告了转换治疗后约96周的疗效与安全性数据，主要评估指标包括：尿蛋白/肌酐比值（UPCR）的动态变化；各低蛋白尿目标的达成率：UPCR<0.3 g/g（CR）、<0.5 g/g、<0.7 g/g、<1.0 g/g；FSGS部分缓解终点（FPRE，UPCR≤1.5 g/g且较基线降低≥40%）；治疗期间的安全性事件。

研究结果

蛋白尿变化

在厄贝沙坦转换为sparsentan治疗的患者（n=114）中，UPCR水平从OLE基线的几何均值2.0 g/g显著降至第96周的0.9 g/g，蛋白尿水平呈持续下降趋势（表3）。

表3. 扩展研究中，蛋白尿的降低情况


缓解率结果

总体来看，在双盲期至OLE阶段的任意时间点，分别有29%和54%的患者达到了CR和UPCR<0.7 g/g的目标；

其中，多数达到CR的患者（20/33）是在OLE阶段首次实现该目标；

在双盲期厄贝沙坦治疗未达CR的患者中，有20%在OLE阶段换用sparsentan后达到了CR，提示转换治疗可为厄贝沙坦治疗失败的患者带来额外获益。

安全性结果

sparsentan在转换治疗人群中耐受性良好，未出现新的安全性信号，安全性特征与既往研究一致。

结论

对于接受约2年最大化剂量厄贝沙坦治疗仍未实现理想蛋白尿缓解的FSGS患者，换用sparsentan可进一步降低蛋白尿水平，帮助更多患者达到临床有意义的低蛋白尿阈值，为厄贝沙坦治疗失败的FSGS患者提供了重要的治疗选择。

三、综合解读：Sparsentan在FSGS蛋白尿管理中的临床价值与展望

上述两项基于DUPLEX试验的分析，从不同维度验证了sparsentan在FSGS蛋白尿管理中的显著优势：

从基线分层来看，无论患者初始蛋白尿水平高低，sparsentan相比厄贝沙坦均可更高效地实现蛋白尿缓解，为不同疾病严重程度的患者提供了更优的一线治疗选择；

从治疗转换来看，厄贝沙坦最大化治疗失败的患者换用sparsentan后，仍可实现蛋白尿的进一步降低，为临床中难治性FSGS患者提供了新的治疗思路。

蛋白尿是FSGS疾病进展的核心驱动因素，而sparsentan作为非免疫抑制类双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，通过双重阻断内皮素与血管紧张素通路，实现了更强效、更持久的抗蛋白尿效应。结合本次会议公布的两项研究数据，sparsentan不仅在初治FSGS患者中具有显著优势，在厄贝沙坦治疗失败的患者中仍能带来额外获益，有望成为FSGS蛋白尿全程管理的核心药物之一。

未来仍需更多真实世界研究与长期随访数据，进一步验证sparsentan在FSGS患者中的长期疗效与安全性，为优化FSGS患者的个体化治疗方案提供更多循证依据。

来源：
1.DOI: 10.1053/j.ajkd.2026.03.024
2.DOI: 10.1053/j.ajkd.2026.02.435