导语：

基于CONFIDENCE研究的高级别证据，非奈利酮与SGLT2i同步起始治疗2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD），被2026版ADA指南权威推荐为联合治疗新策略[1]。两者同步起始治疗的临床获益明显，患者白蛋白尿能得到进一步降低，从而使心肾获益最大化，那么其安全性如何呢？针对临床主要顾虑——初期估算肾小球滤过率（eGFR）下降和高钾血症风险，本刊特邀深圳市第二人民医院李海燕教授和浙江大学医学院附属第二医院郑超教授进行访谈，深入解读CONFIDENCE研究相关安全性数据，分享临床应对策略。

一、理性看待eGFR变化：初期eGFR可能下降，非奈利酮持续使用提供长期肾脏保护

Q《心肾代谢时讯》：

为什么治疗早期eGFR短暂下降不影响长期肾脏保护，非奈利酮长期治疗延缓eGFR下降的机制是什么？

李海燕教授：

CONFIDENCE研究中，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗初期可见eGFR短期下降，后期逐渐回升并趋于稳定（图1）[2]。


图1. CONFIDENCE研究eGFR变化情况

治疗初期eGFR变化以及长期肾功能保护的潜在机制可以从三个方面理解：

首先，早期eGFR下降主要是血流动力学改变，而非结构性肾损伤。SGLT2i收缩入球小动脉，非奈利酮舒张出球小动脉，两者协同降低肾小球“三高”状态，此过程为功能性可逆调节，停药后可恢复。

其次，盐皮质激素受体（MR）在几乎所有肾细胞群中均有表达，非奈利酮的作用靶点分布广泛，能够直接发挥抗炎抗纤维化的作用，在病理生理层面延缓肾单位的结构性损害[3]。早期eGFR出现血流动力学变化，并不影响其远期的器官保护获益。

最后，FIDELITY研究事后分析显示，无论治疗早期eGFR如何变化，非奈利酮组的心肾复合事件风险均显著低于安慰剂组[4]。早期eGFR变化是药物起效过程中的生理性适应阶段，而非预后不良的指标。

综上，在同步起始联合治疗初期出现的eGFR短期下降，实质是两种药物协同优化肾小球血流动力学的表现，不影响长期的肾脏保护作用。

Q《心肾代谢时讯》：

对于非奈利酮治疗初期可能出现eGFR的短暂变化，应采取什么样的临床应对措施？

李海燕教授：

在临床实践中，我们应理性看待非奈利酮治疗初期可能出现的eGFR短期下降：

第一需要明确的是，使用RASi、SGT2i、MRA等药物在治疗初期常会出现eGFR下降，但这种下降通常是可逆的，主要由血流动力学改变所致。CONFIDENCE研究中所有治疗组在用药初期都出现了eGFR下降，但在停药30天后基本恢复至基线水平，且急性肾损伤发生率极低（<2%），说明eGFR下降并非肾实质性损伤，而是一种功能性改变[2]。

第二，不应因早期eGFR下降而轻易停药或减量。长期使用非奈利酮治疗T2DM相关CKD可显著降低UACR达33%，延缓eGFR下降，并带来远期肾脏获益[5]。

第三，应通过加强监测而非立刻停药。非奈利酮基于eGFR变化的用药调整或可参考RASi/SGLT2i的管理路径（图2）：在治疗最初4周内应密切监测eGFR和血钾[6,7]。

图2. 治疗早期eGFR下降的管理

第四，患者教育同样重要。应向患者解释早期eGFR下降是药物起效过程中的正常现象，避免因短期数值波动引发不必要的焦虑或治疗中断。

二、血钾安全性：非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗，高钾血症风险低且可管理

Q《心肾代谢时讯》：

请您分享CONFIDENCE研究中有关高钾血症的发生情况。

郑超教授：

T2DM相关CKD患者因自身病理及药物使用等原因，本就容易发生高钾血症[8-10]。CONFIDENCE研究的同步起始联合治疗组中，所有高钾血症病例均不属于严重不良事件，未导致住院或死亡。各组中导致治疗终止的高钾血症发生率均非常低且结果一致（图3）[2]。这一结果有力支持了非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的安全性，打消了对于联合治疗可能显著增加高钾血症风险的顾虑。


图3. CONFIDENCE研究血钾结果

Q《心肾代谢时讯》：

临床实践中，采取哪些策略来管理患者的高钾血症风险？

郑超教授：

临床实践中，管理患者的高钾血症风险，应采取基于循证医学的主动、分层策略。具体管理策略可分为四个层面：

起始前精准评估与风险分层：启动治疗前，应对患者进行高钾血症风险因素评估，包括基线血钾水平（血钾>5.0 mmol/L不应起始非奈利酮治疗）、eGFR、合并用药等。

遵循说明书进行规范监测与剂量调整：这是风险管理的核心。严格遵循药品说明书，根据eGFR确定非奈利酮的起始剂量。治疗开始后的前4周内以及任何剂量调整后的4周内，是血钾变化的关键期，必须进行密切监测。

践行“主动管理，积极降钾”的现代理念：出现高钾血症（如血钾≥5.5 mmol/L）时，管理策略的首选是评估诱因并启动积极的降钾治疗。这包括排查并纠正可逆因素、使用新型钾结合剂等。

加强患者教育并与多学科团队协作：教育患者认识高钾血症的症状和低钾饮食的重要性。实现最佳管理需要医生、护士、营养师和药师的共同协作。

非奈利酮治疗启动1个月后及后续治疗期间需定期监测血钾水平，并据此调整剂量（图4）[11-13]。 


图4. 非奈利酮使用期间血钾相关管理流程

总结而言，应从过去发现高钾就停药的“被动放弃”模式，转变为通过规律监测和积极使用降钾药物来“主动控制”，保障患者能够长期、安全地持续心肾保护治疗，改善远期预后。

Q《心肾代谢时讯》： 

CONFIDENCE研究揭示的高钾血症情况带给临床的启示是什么？

郑超教授：

非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗时，高钾血症风险并未增加，甚至呈现降低趋势[2]。这一发现表明，在已经使用SGLT2i的患者中，尽早联合非奈利酮治疗可能进一步改善临床结局，尤其是处于疾病早期阶段的患者，越早使用非奈利酮，高钾血症的发生风险越低[14]。因此，对于适合使用这两类药物的患者，不要过分担忧高钾血症，尽早联合治疗可能带来更多心肾保护益处。 

三、结语

T2DM相关CKD患者采用非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗，在更显著降低白蛋白尿的同时，具有良好耐受性。治疗初期eGFR下降可预期且可逆，不影响非奈利酮长期肾脏保护作用；两者同步起始治疗并未增加高钾血症风险，规范化血钾管理有助于将风险降至最低。临床医生应消除安全性顾虑，在实践中让同步起始治疗策略真正落地，使患者心肾获益最大化。

参考文献：
1.ADA. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl. 1): S1-S371.
2.Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.
3.Hu Y, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2025 Sep;41(6):e70075.?
4.Navaneethan SD, et al. Kidney Int. 2025;108(1):136-144.
5.FIDELITY研究中国亚组分析.Abstract WCN24-AB-432.
6.非奈利酮说明书.
7.Matsumoto S, et al. J Am Coll Cardiol. 2025?;85(2)?:173-185.
8.Kidney Int. 2020;97(1):42-61.
9.Endocrinol Diabetes Metab. 2022;5(6):e360.
10.中华肾脏病杂志. 2020;36(10):781-792.
11.中华肾脏病杂志. 2025;41(6):455-488.
12.Kidney Int. 2022;102(5S):S1-S127.
13.J Am Soc Nephrol. 2022;33(1)?:225-237.
14.Kidney Int. 2023;103(1):196-206.

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