编者按

在IgA肾病患者中，由于免疫复合物在肾小球系膜区的沉积，激活补体系统，导致炎症反应和肾小球损伤，最终可能进展为慢性肾病（CKD）甚至终末期肾病（ESRD）。近年来，随着对补体系统在IgA肾病发病中作用的认识不断深入，针对补体系统的治疗成为IgA肾病研究的热点之一。雷夫利珠单抗（Ravulizumab）作为一种新型的补体C5抑制剂，通过阻断C5的激活，抑制终末补体途径，从而减少炎症反应和肾脏损伤。

近期，一项由英国莱斯特大学、国际IgA肾病联盟主席Jonathan Barratt教授团队开展的Ⅱ期试验SANCTUARY试验，旨在评估雷夫利珠单抗在IgA肾病患者中的有效性和安全性，为临床治疗提供新的选择。

一、研究背景

IgA肾病是一种全球常见的慢性肾脏疾病，具有异质性和多变的临床过程，给患者的健康带来了严重负担。大约一半患者在诊断后10年内会进展至肾衰竭，且多数患者在成年早期到中期发病。目前，IgA肾病的治疗主要局限于支持性治疗，如肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞和糖皮质激素免疫抑制治疗。蛋白尿水平与肾脏功能下降和肾衰竭风险密切相关，降低蛋白尿已被作为IgA肾病注册临床试验的替代终点。

补体系统在IgA肾病的发病机制中起核心作用。免疫复合物在肾小球中的沉积可激活补体系统，导致炎症反应和肾小球损伤。雷夫利珠单抗是一种补体C5抑制剂，通过阻断C5的激活，抑制终末补体途径，从而减少炎症反应和肾脏损伤。该研究旨在评估雷夫利珠单抗在IgA肾病患者中的疗效和安全性。

二、研究方法

该研究是一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入66名符合标准的患者，按2:1的比例随机分配至雷夫利珠单抗组（43例）和安慰剂组（23例）。患者基线特征包括：平均年龄40岁，71%为白人，平均基线估算肾小球滤过率（eGFR）雷夫利珠单抗组为76 ml/min/1.73m2，安慰剂组为70 ml/min/1.73m2；平均基线24小时尿蛋白定量雷夫利珠单抗组为2.6 g/d，安慰剂组为3.0 g/d。所有患者均接受稳定的RAS阻滞治疗，并且在筛选期间未接受其他免疫抑制治疗。

研究的主要终点是从基线到第26周蛋白尿的变化百分比，次要终点包括第50周蛋白尿的变化、eGFR的变化等。在第26周至第50周的扩展期内，所有受试者均接受开放标签的雷夫利珠单抗治疗。

三、研究结果

（一）蛋白尿的降低

在第26周，雷夫利珠单抗组患者24小时尿蛋白较基线降低了41.9%，而安慰剂组仅降低了16.8%，两组间差异具有统计学意义（P=0.005），治疗效果差异为-30.1%，尿蛋白肌酐比值（UPCR）组间差异为-33.2%（P=0.001）（图1）。

图1. 26周时，24小时尿蛋白和UPCR较基线的百分比变化

在第50周时，雷夫利珠单抗组24小时尿蛋白较基线降低了44.8%，安慰剂转雷夫利珠单抗组从基线（第0周）到第50周降低了45.1%。同样，雷夫利珠单抗组UPCR较基线降低41.1%，安慰剂转雷夫利珠单抗组降低了43.1%（图2）。

图2. 50周时，24小时尿蛋白和UPCR较基线的百分比变化

（二）肾小球滤过率（eGFR）的变化

从基线到第26周，雷夫利珠单抗组eGFR平均变化为0.2 ml/min/1.73m2，而安慰剂组为 -4.5 ml/min/1.73m2。从基线到第50周，雷夫利珠单抗组eGFR平均变化为-3.9 ml/min/1.73m2，安慰剂转雷夫利珠单抗组为-6.3 ml/min/1.73m2。雷夫利珠单抗组患者的eGFR年下降速度在第26周时为-1.35 ml/min/1.73m2/年，在第50周时为-2.34 ml/min/1.73m2/年；而安慰剂组在第26周时为-6.74 ml/min/1.73m2/年，转雷夫利珠单抗后在第50周时为-4.09 ml/min/1.73m2/年（表1）。

表1. eGFR斜率变化

（三）安全性

雷夫利珠单抗治疗总体耐受性良好，不良事件（AE）多数为轻度，且研究人员认为与研究干预无关。雷夫利珠单抗组最常见的AE为鼻咽炎。

四、研究意义

该研究结果表明，雷夫利珠单抗能够显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，并且在一定程度上稳定eGFR。这对于IgA肾病的治疗具有重要意义，为患者提供了一种潜在的新治疗选择。雷夫利珠单抗的早期治疗效果提示其可能在疾病早期阶段就对肾脏起到保护作用，延缓疾病进展。此外，雷夫利珠单抗的安全性良好，与安慰剂相当，未出现严重不良事件，这为长期治疗提供了可能。

五、研究局限性与展望

（一）局限性

该研究作为一项Ⅱ期临床试验，样本量相对较小，且大部分患者来自北美和欧洲，白人患者居多，因此研究结果在不同地区和种族人群中的普适性可能受到限制。此外，研究未对次要终点进行多重性调整，可能存在一定的统计学局限性。

（二）展望

目前，一项全球Ⅲ期临床试验（I CAN；NCT06291376）正在进行中，以进一步验证雷夫利珠单抗在IgA肾病患者中的疗效和安全性。未来的研究应继续关注补体抑制在IgA肾病治疗中的应用，探索其在不同疾病阶段和患者群体中的疗效和安全性，以及与其他治疗方法的联合应用潜力。同时，进一步研究雷夫利珠单抗的作用机制，以更好地理解其在IgA肾病发病过程中的作用，为优化治疗方案提供依据。

综上所述，雷夫利珠单抗在治疗IgA肾病方面展现出了良好的疗效和安全性，有望为患者带来新的治疗选择，改善其预后。随着更多临床试验的开展和研究的深入，补体抑制治疗在IgA肾病中的应用前景将更加广阔。

参考文献：Richard Lafayette, et al. JASN. 2025; 36: 645-656.