编者按：系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种复杂的多系统受累的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全明确，可能涉及遗传、环境、激素等多种因素的相互作用。SLE的临床表现多样，可累及皮肤、关节、肾脏、心血管、神经系统等多个器官和系统，其中狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是SLE最严重的器官受累表现之一，也是导致SLE患者死亡和终末期肾病的主要原因之一。

目前对于LN患者而言，尚无明确的缓解持续时间阈值来预防明显的肾功能受损和器官损伤。因此，明确能够预防肾功能损伤的最小有效缓解持续时间对于LN的临床管理具有重要意义。最近一项回顾性队列研究首次发现，至少持续3年的临床缓解能够显著保护LN患者免受肾脏损伤进展及其器官累积损伤的影响，为LN的临床治疗提供参考依据。

研究背景

LN不仅会导致终末期肾病，还会对几乎所有受影响患者的肾功能产生威胁。研究表明，实现和维持缓解状态以及低疾病活动度能够显著改善SLE患者的长期预后，并保护患者免受不可逆的器官损伤。然而，目前对于LN患者而言，尚无明确的缓解持续时间阈值来预防明显的肾功能受损和器官损伤。

研究目的

旨在活动性LN患者中评估能够预防肾功能损伤的最小有效缓解持续时间。

研究方法

该研究是一项回顾性队列研究，纳入了1970~2016年间诊断的SLE患者，这些患者均经过肾活检证实患有LN，并且至少有5年的随访时间，每年至少进行2次评估。研究排除了记录不完整、无肾活检、仅表现为Ⅱ型LN或基线时已存在肾功能受损（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）或需要肾脏替代治疗的患者。

研究的主要终点是评估持续临床缓解（sCR）的最小持续时间，以预防系统性红斑狼疮国际协作诊所损伤指数（SDI）的增加和肾功能受损（IKF，定义为eGFR<60 ml/min/1.73 m2且持续至少3个月）的发展。

持续临床缓解的定义：sCR被定义为eGFR>60 ml/min/1.73 m2、蛋白尿<0.5 g/24 h以及临床SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）为0，且持续至少1年，无论是否使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂。研究中使用了对数线性回归和时间依赖的Cox比例风险模型来评估能够预防SDI增加和IKF发展的sCR的最小持续时间。

研究结果

研究共纳入了293例LN患者，中位随访时间为15.7年。其中84.3%的患者实现了sCR，平均持续时间为8.7年。在随访结束时，从未实现sCR的患者SDI增加更为显著（中位数2 vs. 1，P<0.001）。

在研究开始时，30例（11.8%）患者SDI>0，其余患者均无慢性损伤。到观察结束时，161例患者SDI增加。sCR持续时间（年）与SDI增加呈负相关（P<0.001），且3年被确定为显著保护SDI增加的最短sCR持续时间，至少持续3年的sCR能够显著预防SDI的增加（P=0.003）。与未达到至少3年sCR的患者相比，达到至少3年sCR的患者损伤增加的比例更低（58% vs. 86%，P=0.005）。在考虑SDI增加时，sCR≥3年的患者平均每年损伤增加的中位数为0.04点，而<3年的患者为0.11点（P<0.001）（图1）。


图1. A，sCR持续时间<3年或≥3年的患者中损伤增加的比例；B，sCR持续时间<3年或≥3年的患者中，损伤平均年增长率的中位数，第一四分位数（Q1）和第三四分位数（Q3）

在对IKF的分析中，纳入了224例随访时间≥10年的患者，其中30例从未实现sCR。在其余194例患者中，191例至少有2年的缓解期，179例至少有3年的缓解期，174例至少有4年的缓解期。总体而言，50例（22.3%）患者发展为IKF。研究发现，至少持续3年的sCR是IKF发生的显著保护因素（P<0.001）。与从未实现缓解的患者相比，3年sCR使IKF的概率降低了90%（风险比[HR]=0.10），4年或更长时间的sCR使IKF的概率降低了91%（HR=0.09）。在随访10年、20年和25年时，从未实现sCR的患者无IKF生存率分别为87%、68%和40%，而至少有3年sCR的患者分别为99%、96%和91%（P<0.001）（图2）。


图2. 根据LN诊断后的时间（年）来估计无IKF的生存率

讨论

该研究首次明确指出，至少持续3年的临床缓解（包括肾脏和肾外领域）对LN患者具有临床意义，能够显著保护患者免受IKF发展和SDI增加的影响。这一发现为LN的临床管理提供了重要的参考依据，帮助设定治疗LN时应追求的缓解持续时间目标。研究还发现，未控制的高血压是SDI增加和IKF发展的独立预测因素，强调了预防合并症以阻止整体和肾脏特异性损伤进展的重要性。此外，研究中还观察到，在sCR期间使用较高剂量的口服糖皮质激素并未增加损伤或IKF的风险，这表明控制疾病活动在急性阶段避免损伤进展中起着重要作用。羟氯喹的使用在本研究中并未立即区分发展或未发展IKF的患者，但其在长期保护中可能发挥重要作用。研究还指出，蛋白尿并非IKF或损伤的可靠指标，提示需要寻找更可靠的早期可测量生物标志物，以便在疾病早期阶段监测肾脏疾病并预测治疗反应或复发。

本研究的局限性包括：研究人群的种族限制，限制了研究结果向非白人队列的推广；部分缺失数据，包括合并症和非免疫抑制药物（如肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的使用情况；以及未能区分连续缓解和累积缓解，这需要更大的队列和前瞻性设计来进一步探索。

结论

该研究提供了关于LN患者缓解持续时间与肾脏功能和器官损伤之间关系的重要见解。至少持续3年的临床缓解能够显著保护LN患者免受IKF发展和SDI增加的影响。这一发现为LN的临床管理提供了重要的参考依据，帮助设定治疗LN时应追求的缓解持续时间目标。未来的研究应进一步探索可靠的生物标志物，以便更好地监测肾脏疾病进展并优化治疗策略。

参考文献：Gatto M, et al. Ann Rheum Dis. 2025; 84: 594-600.