编者按：在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA 2025）上，美国印第安纳大学医学院荣誉退休教授、印第安纳波利斯退伍军人事务医疗中心的Rajiv Agarwal教授报告了非奈利酮与恩格列净联合治疗慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的CONFIDENCE试验的疗效和安全性结果，为该类疾病的治疗提供了新的思路和依据。肾医线对其进行专访，请他围绕该试验展开深入探讨。

肾医线：CONFIDENCE试验中，非奈利酮与恩格列净联合治疗慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的疗效和安全性如何？

Rajiv Agarwal教授：我们将800例患者按照1:1:1的比例随机分配至三组，分别接受恩格列净联合非奈利酮治疗、仅恩格列净治疗或仅非奈利酮治疗，随后对他们进行了180天的随访。结果发现，从基线到第180天，联合治疗组患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降低了约52%，而仅使用恩格列净组降低了29%，仅使用非奈利酮组降低了32%。联合治疗组与各单药治疗组之间的差异均具有统计学意义，P值均小于0.001。不过，这种治疗效益只有在持续用药时才能体现，一旦停止治疗，蛋白尿就会恢复到基线水平。

肾医线：在肾脏保护和心血管结局方面，非奈利酮与SGLT2抑制剂的联合疗法与单药疗法相比有何优势？

Rajiv Agarwal教授：我们并未研究肾脏保护或心血管结局方面的结果，因为这需要约41 000例患者参与，而我们的试验不具备这样的研究能力。这是一项Ⅱ期试验，我们主要关注的是蛋白尿情况。研究发现，联合治疗实现了美国糖尿病协会设定的蛋白尿降低30%这一治疗目标，并且从一开始就接受联合治疗的患者中，有70%达到了该目标，而单药治疗组仅约一半患者达到。因此，我们认为联合治疗有望改变治疗方式，帮助患者快速且安全地达到治疗目标。尽管对800例患者进行了约6个月的随访，但我们并未发现任何安全隐患。

肾医线：展望未来，这种联合疗法的广泛应用仍面临哪些挑战或问题？您认为未来最关键的研究方向是什么？

Rajiv Agarwal教授：目前的问题是有多少人会改变现有的治疗模式？当前的治疗模式是序贯治疗——先使用一种药物，然后再添加第二种、第三种，这导致许多患者最终无法接受全部四种疗法。我们的研究表明，从一开始就采用联合治疗，能在短短6个月内显著降低UACR，且安全性良好。这一突破性发现的关键在于联合治疗的安全性，在研究中，我们未发现联合治疗会增加肾衰竭、急性肾损伤或症状性高血压的风险，而且联合治疗组的高钾血症发生率甚至低于非奈利酮单药治疗组。因此，实际上联合治疗能更有效地降低蛋白尿，同时高钾血症风险更低（至少在我们的试验中是这样）。下一步，我们需要让医生和患者接受这种联合治疗方式，并进一步研究其长期的心血管和肾脏保护效益。

CONFIDENCE试验介绍

试验背景与理论基础

慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的治疗一直是医学领域的重点和难点。目前，已有多种药物被证实能降低该类患者慢性肾脏病进展及心血管事件的风险，其中包括选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）。然而，这两种药物联合使用的附加价值尚不明确。

基于现有研究基础，研究者们提出假设：在慢性肾脏病合并2型糖尿病患者中，同时联合使用恩格列净与非奈利酮，相比单独使用其中任何一种药物，能更有效地减少蛋白尿。这一假设的提出，为CONFIDENCE试验的开展奠定了重要基础。

在治疗基础方面，对于慢性肾脏病合并2型糖尿病患者，生活方式干预、血糖控制、血压控制和血脂控制是重要的治疗基石。生活方式干预包括戒烟、采用低升糖指数且限制钠摄入的健康饮食、维持健康体重、优化身体活动等；血糖控制需设定个体化的糖化血红蛋白（HbA1c）目标（6.5%~8.0%）；血压控制目标应个体化（<130/80 mmHg或<140/90 mmHg）；血脂控制则以他汀类药物为核心。

而在标准治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、SGLT2i和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）构成了治疗的四大支柱。同时，在高血压治疗中，联合疗法的优势已得到体现，如能更快更显著地降低血压、作用于多种病理生理途径、提高血压达标率等，且得到了主要指南的支持，这也为慢性肾脏病合并2型糖尿病患者采用联合治疗提供了一定的参考。

此外，多项研究为非奈利酮与SGLT2i联合使用提供了依据。FIDELITY亚组分析显示，无论基线时是否使用SGLT2i，非奈利酮降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的效果相似，且与安慰剂相比，非奈利酮能降低肾脏和心血管结局的风险。还有研究表明，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂与SGLT2i在减少蛋白尿方面具有叠加效应，如依普利酮与达格列净联合使用、非奈利酮与达格列净联合使用时，对蛋白尿的降低效果均优于单独使用其中一种药物。

试验设计与研究对象

CONFIDENCE试验（NCT05254002）是一项随机、对照、Ⅱ期、双盲、双模拟、全球性、多中心临床试验，旨在探究非奈利酮与恩格列净联合对慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的影响，以UACR为主要终点（图1）。

试验纳入的是成人慢性肾脏病患者，定义为估算肾小球滤过率（eGFR）在30至90 ml/（min·1.73m2）之间，UACR在100至<5000 mg/g之间，患有2型糖尿病且糖化血红蛋白（HbA1c）<11%，并且已接受临床最大耐受剂量的ACEi或ARB治疗至少1个月。

参与者按1:1:1的比例随机分为三组，分别接受每日一次10 mg或20 mg非奈利酮联合安慰剂、10 mg恩格列净联合安慰剂，或10 mg或20 mg非奈利酮联合10 mg恩格列净治疗，治疗期为180天，之后有一个洗脱期。

主要疗效终点为第180天时UACR相对于基线的变化。次要终点包括从基线至第180天UACR降低>30%、>40%、>50%的受试者比例，以及eGFR的初始和长期变化评估。通过高钾血症、低血压和急性肾损伤的发生率进行安全性评估。


图1. CONFIDENCE研究设计

该试验估算样本量约为807例，以达到80%的检验效能，拒绝UACR均值相等的零假设，两组对数转换UACR的标准差均为0.77，显著性水平（α）为0.025（双侧、两样本、等方差t检验），足以检测联合治疗组相较于非奈利酮或恩格列净单药治疗组UACR进一步降低20%的差异。考虑到15%的脱落率，每组样本量设定为269例。

纳入的患者特征

该试验在14个国家/地区的143个试验中心共随机纳入818例参与者，经过筛选，800例参与者被纳入全分析集（FAS）（联合治疗组269例，非奈利酮组264例，恩格列净组267例）。参与者的总体特征如下：平均年龄为67岁；平均收缩压（SBP）为135 mmHg；平均体重指数（BMI）为29 kg/m2；平均eGFR为54 ml/（min·1.73m2）；平均HbA1c为7.3%；平均血清钾为4.5 mmol/L；中位UACR为579 mg/g。在种族分布上，黑人或非裔美国人占8%，白人占75%，亚洲人占14%，其他或缺失占3%。

从疾病及用药史来看，88%的参与者有高血压，28%有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），16%有糖尿病视网膜病变。在合并用药方面，98%的参与者使用ACEi或ARB，23%使用GLP-1RA，39%使用胰岛素。

试验结果

主要疗效终点结果

同时启用非奈利酮和SGLT2i可使UACR早期降低，且具有叠加效应。到第180天，联合治疗组UACR降低了52%，显著高于非奈利酮单药治疗组和恩格列净单药治疗组。联合治疗组相较于恩格列净单药治疗组UACR多降低32%，相较于非奈利酮单药治疗组多降低29%，均具有统计学意义（图2）。此外，在洗脱期后，UACR回升至接近基线水平。


图2. 主要疗效终点

次要疗效终点结果

第180天时，联合治疗组有70%的患者实现了UACR降低>30%，而非奈利酮单药治疗组和恩格列净单药治疗组均为52%，联合治疗组显著高于单药治疗组，达到了指南推荐的治疗目标。

联合治疗组有64%的患者实现了UACR降低>40%，非奈利酮单药治疗组为44%，恩格列净单药治疗组为43%。

联合治疗组有55%的患者实现了UACR降低>50%，非奈利酮单药治疗组为36%，恩格列净单药治疗组为32%。

安全性结果

血清钾水平：联合治疗组和非奈利酮单药治疗组的血清钾水平有所升高，但在停药后均恢复至基线水平。

高钾血症发生率：联合治疗组治疗期间出现的高钾血症发生率在数值上低于非奈利酮单药治疗组。研究者报告的治疗期间出现的高钾血症发生率，联合治疗组为11.4%，非奈利酮单药治疗组为18.4%，恩格列净单药治疗组为3.8%；中心实验室记录的血清钾>5.5 mmol/L的发生率，联合治疗组为15.3%，非奈利酮单药治疗组为18.6%，恩格列净单药治疗组为9.7%。且因治疗期间出现的高钾血症导致住院、永久停用试验药物、发生严重不良事件或死亡的情况均较为罕见。

收缩压：联合治疗对收缩压有叠加影响。

症状性低血压发生率：较低，联合治疗组为1.1%（3例），非奈利酮单药治疗组和恩格列净单药治疗组均为0%。

估算肾小球滤过率（eGFR）：同时启用联合治疗后，初始eGFR下降具有可预测性，研究结果表明eGFR的变化与血流动力学有关，且在停药后大部分可逆转。

急性肾损伤发生率：较低，联合治疗组为1.9%（5例），非奈利酮单药治疗组为1.1%（3例），恩格列净单药治疗组为0%。

导致药物中断的不良事件发生率：整体较低。

试验结论与意义

CONFIDENCE试验作为一项Ⅱ期试验，对比了非奈利酮与恩格列净联合治疗和两种药物单独治疗在慢性肾脏病合并2型糖尿病患者中的疗效与安全性。试验结果表明，同时启用非奈利酮和SGLT2i在降低UACR方面具有早期且显著的叠加效应，且具有统计学和临床意义。同时，症状性低血压、急性肾损伤以及导致药物中断的高钾血症均较为罕见，证实了联合治疗的安全性。

该试验的结果具有重要意义，为慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的治疗提供了新的策略。证据表明，多种治疗支柱联合使用具有协同益处，通过早期和强化干预有可能获得更大的益处。研究结果显示，非奈利酮和SGLT2i可以同时启用，这为临床实践中更快、更有效地控制患者病情，延缓慢性肾脏病进展，降低心血管事件风险提供了有力支持。

此外，有研究表明，早期尿蛋白减少在很大程度上介导了非奈利酮对慢性肾脏病进展的治疗效果，对心血管结局也有一定的介导作用，且早期治疗对尿蛋白的影响与长期肾脏结局相关。同时，早期尿蛋白和血压的降低共同介导了一半的心血管结局。基于此，联合治疗有望减缓慢性肾脏病的进展，为患者带来长期益处。

综上所述，CONFIDENCE试验为慢性肾脏病合并2型糖尿病的治疗开辟了新的途径，其结果为临床决策提供了重要参考，有望改变现有治疗模式，改善患者的预后。然而，仍需要进一步的长期研究来验证联合治疗在肾脏和心血管结局方面的长期益处。