引言：慢性肾脏病（CKD）是全球性健康问题，影响约10%~15%的成年人口。目前，全球估计有超过8.5亿人患有CKD。对于进展至肾衰竭的患者，肾脏替代疗法（如透析或移植）是唯一的选择。然而，透析对患者生活质量影响较大且医疗成本高，而移植受限于供体器官数量。因此，探索新视角以延缓CKD进展至肾衰竭至关重要。过去十年的研究揭示了宿主微生物群与肾脏健康之间存在功能联系，这种联系在CKD和急性肾损伤（AKI）等情况下发生改变。这些相互作用是双向的，微生物群可以影响宿主健康，宿主健康的变化也会反过来影响微生物群。本文综述了微生物群与肾脏疾病之间的关系，探讨了微生物群调节宿主器官功能的机制、肾脏疾病对肠道微生物组的影响，以及这些见解如何有助于开发针对微生物的治疗策略。

一、微生物群与肾脏疾病的关系

微生物群与肾脏疾病的双向关系

研究表明，微生物群与肾脏疾病之间存在双向关系（图1）。一方面，微生物群可以通过其代谢产物（如三甲胺[TMA]、短链脂肪酸[SCFAs]和尿毒症毒素）影响宿主健康。这些代谢产物与宿主信号通路相互作用，改变宿主功能。另一方面，肾脏疾病也会改变肠道微生物群的组成、功能及其代谢产物的产生，这种改变通常被称为失调。例如，在CKD患者中，观察到肠道微生物群的组成发生显著变化，某些细菌家族的相对丰度增加，而另一些则减少。此外，CKD患者粪便中的尿毒症毒素浓度也显著升高。这些变化不仅与CKD的进展有关，还可能影响肾脏疾病的预后。



图1. 微生物群与肾脏疾病之间存在双向关系

不同肾脏疾病中的微生物群变化

肾脏疾病具有高度异质性，不同类型的肾脏疾病（如AKI、CKD和肾结石病）以及同一疾病的不同阶段，其与肠道微生物群的关系可能各不相同。例如，在AKI患者中，其肠道微生物组与CKD患者和健康对照者相比具有独特的特征。此外，不同病因引起的AKI（如缺血性和肾毒性）也会导致肠道微生物组的不同变化。这些研究表明，肠道微生物群的变化可能是肾脏疾病发生和发展的早期事件，也可能是疾病进展的标志。

二、肾脏疾病对肠道微生物组的影响

CKD对肠道微生物组的影响

大量证据表明，CKD会影响肠道微生物组。CKD患者的肠道微生物群组成、功能及其代谢产物的产生均发生改变。这种改变通常被称为失调，但这一术语的适用性值得商榷。研究表明，CKD患者肠道微生物群的功能变化与尿素代谢相关。尿素对肠道屏障的毒性作用以及尿素扩散至肠道腔内可能有利于尿素代谢微生物的生长。此外，CKD患者肠道微生物群的功能变化还与尿毒症毒素的产生有关，如吲哚和对甲酚。这些毒素的积累与CKD的进展密切相关。

肠道微生物组对CKD的影响

动物研究为理解肠道微生物组对CKD的影响提供了重要见解。例如，与特定病原体自由（SPF）条件下饲养的小鼠相比，在无菌（GF）条件下饲养的腺嘌呤诱导的CKD小鼠肾脏相关结果更差。GF小鼠体内几乎检测不到或未检测到有害的尿毒症毒素，如吲哚硫酸盐、对甲酚硫酸盐和苯硫酸盐，而有益的SCFAs水平也较低。这些数据表明，肠道微生物群可能在肾脏疾病中发挥关键作用，微生物群变化的后果可能取决于微生物衍生代谢产物的浓度，包括有益代谢产物（如 SCFAs）和有害尿毒症毒素之间的平衡。

三、肠道微生物群与肾脏疾病的预后价值

研究表明，肠道微生物群及其代谢产物可能作为CKD的生物标志物。理想的生物标志物应反映疾病活动并作为治疗靶点。例如，通过去除或防止肠道中毒素的生成，降低其进入血液的通量，从而延缓肾脏疾病进展，这将是一种吸引人的替代透析的方法。目前，已有证据支持微生物代谢产物作为潜在生物标志物用于监测肾脏疾病进展的风险和/或速率、潜在不良结果、近曲小管功能、饮食影响以及对治疗干预（如钠-葡萄糖共转运蛋白2[SGLT2]抑制剂）的反应。

四、肠道微生物群与药物相互作用

肾脏疾病中的肠道微生物群与药物相互作用

肾脏疾病患者常需使用多种药物，而这些药物的疗效和毒性可能受到肠道微生物群的影响。例如，某些肠道细菌可以代谢特定的药物，从而影响其药代动力学和药效学。在CKD患者中，由于肾功能下降，药物的代谢和排泄可能受到影响，这进一步增加了药物与肠道微生物群相互作用的复杂性。例如，研究发现，某些肠道细菌可以水解酯类血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，从而减弱其降压效果。此外，肠道微生物群还可能影响免疫抑制剂（如麦考酚酸）的疗效和毒性，这对于肾移植受者尤为重要。

肾脏疾病治疗药物对肠道微生物群的影响

肾脏疾病治疗药物也可能改变肠道微生物群的组成和功能。例如，SGLT2抑制剂不仅通过抑制肾脏近曲小管的葡萄糖重吸收发挥其心血管和肾脏保护作用，还会影响肠道微生物群的组成。研究表明，SGLT2抑制剂可以降低尿毒症毒素（如对甲酚硫酸盐）的水平，这可能与其对肠道微生物群的调节作用有关。此外，SGLT2抑制剂还可能通过影响肠道微生物群的代谢功能，进一步改善肾脏疾病的预后。

五、针对肠道微生物群的治疗策略

急性肾损伤的治疗干预

AKI患者的肠道微生物组与CKD患者和健康对照者相比具有独特的变化。研究表明，肠道微生物群及其代谢产物（如SCFAs）在AKI的发生和发展中发挥重要作用。例如，某些益生菌可以通过改善肠道屏障功能和减少全身炎症反应，对AKI起到保护作用。此外，抗生素治疗也可以通过改变肠道微生物群的组成，减轻AKI的严重程度。这些研究表明，调节肠道微生物群可能是治疗AKI的潜在策略。

CKD的治疗干预

CKD患者肠道微生物群的变化提示，通过调节肠道微生物群可能成为治疗CKD的新途径。动物实验表明，补充某些有益菌（如 Faecalibacterium prausnitzii）可以改善CKD小鼠的肾脏功能。此外，肠道微生物群的变化还与尿毒症毒素的过度产生有关，这些毒素（如吲哚硫酸盐、草酸、苯乙酸、对甲酚硫酸盐、TMA和TMAO）可诱导活性氧的产生，导致胰岛素抵抗、炎症和纤维化，从而加剧CKD的进展。因此，通过抑制微生物酶的活性或降低尿毒症毒素的水平，可能成为治疗CKD的新策略。

肾结石病的治疗干预

肾结石病（RSD）是一种常见的、多因素引起的疾病，其中 85% 的病例由草酸钙（CaOx）结石引起。研究表明，肠道和泌尿道微生物群可能影响结石的形成。例如，某些肠道细菌（如 Oxalobacter formigenes）可以降解草酸，从而降低尿液中草酸的排泄。然而，临床试验表明，单纯补充O.formigenes并未能有效降低原发性高草酸尿症患者的尿液或血浆草酸水平。这可能与患者选择不当（如纳入与肠道微生物群功能障碍无关的RSD患者）和饮食因素（如草酸限制，限制了微生物的定植）有关。此外，研究还发现，肠道草酸代谢是由复杂的微生物群落介导的，这些群落往往缺乏 O.formigenes，这为临床试验中O.formigenes的应用提供了重要的变异性来源。

六、小结

尽管肠道微生物群与肾脏疾病之间的关系已得到广泛研究，但在将这些发现转化为临床应用方面仍面临诸多挑战，同时也带来了新的机遇。通过克服这些挑战，可以加速我们对宿主-微生物群相互作用的理解，并推动微生物群治疗策略的临床应用。未来的研究需要在多学科合作的基础上，进一步探索微生物群在肾脏疾病中的作用机制，开发更有效的治疗策略，以改善肾脏疾病的预后。

Bloom PP, et al. Nature Reviews Nephrology.2025; 21: 702-716.