引言：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，全球发病率约1/1000，由PKD1或PKD2基因杂合失活突变引起，导致肾小管上皮细胞过度增殖、囊腔形成，最终进展为终末期肾病。目前临床唯一获批的特异性治疗药物托伐普坦（Tolvaptan）仅通过选择性拮抗血管加压素V2受体（AVPR2），从而抑制囊腔内液体分泌、降低囊肿内压和减缓囊肿体积扩张，延缓病程，且肝毒性限制了其广泛应用。因此，开发靶向疾病根源的新型药物仍是亟待满足的临床需求。

一、研究背景与机制

微小RNA-17（miR-17）家族可结合PKD1与PKD2的3' 非翻译区，抑制多囊蛋白-1（PC1）和多囊蛋白-2（PC2）的翻译。PC1/PC2复合体是肾小管上皮细胞感知管腔流量的关键结构，其缺失会触发细胞增殖、囊性变。临床前模型证实，阻断miR-17可解除对PKD1/2的抑制，恢复PC1/PC2水平，减缓囊肿扩张。Farabursen（RG-012）是一种抗miR-17寡核苷酸，皮下给药后可高效富集于肾脏，理论上可“上游”修正ADPKD的分子缺陷。

二、研究设计

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验共纳入68例Mayo影像分级1C–1E、估算肾小球滤过率（eGFR）30~90 ml·min-1·1.73 m-2的ADPKD成人患者。受试者按体重随机分配至1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg三个剂量组，并增设300 mg 固定剂量开放标签组；安慰剂组10例。主要给药方案为皮下注射，每两周一次（Q2W），连续12周（共7剂），随后4周随访。

主要终点：安全性及24小时尿液中PC1、PC2较基线变化；关键次要终点：MRI 测得的身高校正总肾体积（htTKV）变化百分比。

三、研究结果

安全性：Farabursen总体耐受良好，不良反应多为轻中度局部注射反应或头痛，未出现严重肝毒性、免疫复合物疾病或肾功能急性恶化。

多囊蛋白恢复：2 mg/kg、3 mg/kg及300 mg固定剂量组12周后，尿PC1与PC2均较安慰剂显著升高（p＜0.05），呈现剂量依赖性。

肾体积控制：单剂量组层面，2 mg/kg及以上组htTKV增长幅度均低于安慰剂；预设的2 mg/kg及以上剂量汇总分析显示，12周htTKV平均增幅仅0.24%，而安慰剂组达2.85%，绝对差异2.61%（图1）。该效应独立于PKD1/PKD2突变类型及Mayo分级，提示在疾病不同遗传背景和进展阶段均可获益。



四、临床意义与展望

在仅3个月的治疗周期内，Farabursen即可显著抑制htTKV增长，相当于将年增长率从约12 %降至不足1 %，效果与托伐普坦1年观察数据相当，且未见明显肝毒性。鉴于肾体积增速是ADPKD进展的替代终点并与eGFR下降密切相关，这一结果令人鼓舞。现已计划启动全球Ⅲ期注册试验，进一步验证Farabursen对肾脏硬终点（eGFR斜率、ESKD发生率）的长期影响。若后续研究成功，抗miR-17策略有望成为ADPKD病因治疗的新支柱，为广大患者提供更安全、有效且可长期使用的精准疗法。

Yu Alan S.L, et al. 36:10.1681/ASN.202527ntvtc3, October 2025.doi: 10.1681/ASN.202527ntvtc3