编者按

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，具有较高的肾衰竭进展风险。由于IgA肾病常在年轻时导致肾衰竭，肾移植成为治疗肾衰竭的常用方法。然而，移植后IgA肾病的复发率高，给临床管理带来了挑战。研究表明，移植后IgA肾病复发率在移植后10年接近15%，并与移植肾功能不良和较高的移植肾丢失率相关。此外，IgA肾病在某些病例中也可能在移植后新发。随着IgA肾病治疗的快速发展，许多新疗法有望用于治疗复发性疾病。本文旨在评估肾移植后IgA肾病复发的流行病学、风险因素、病理生理学和管理策略。

概述

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，尽管其确切病理生理学尚不清楚，但主要是由于血清中半乳糖缺乏的IgA1水平升高以及IgA和IgG抗体驱动的IgA免疫复合物形成所致。IgA肾病的复发性表明其是一种系统性疾病，而非仅限于肾脏的疾病。一项来自英国的注册研究显示，大多数IgA肾病患者在其一生中会进展为肾衰竭。

IgA肾病复发的流行病学和临床特征

关于原发性肾小球疾病复发的长期数据有限。澳大利亚和新西兰透析和移植登记处（ANZDATA）的分析显示，移植后10年，约8.4%的移植肾失败是由于肾小球疾病复发所致。尽管IgA肾病的复发率被认为低于其他原发性肾小球疾病，但一项基于美国肾脏病数据系统（USRDS）的研究显示，IgA肾病在移植后5.5年的中位随访期内，移植肾失败或死亡的风险最低。然而，另一项单中心回顾性队列研究显示，IgA肾病患者的移植肾存活率较低，移植肾失败率较高。ANZDATA的分析还显示，IgA肾病复发率随移植后时间延长而增加，5年、10年和15年的复发率分别为5.1%、10.1%和15%。

 IgA肾病复发的病理生理学

IgA肾病被认为是一种系统性疾病，其特征是循环中存在IgA免疫复合物，这些复合物倾向于在肾小球系膜中积累，引发肾小球损伤、瘢痕形成，最终导致肾单位丢失和肾衰竭。IgA肾病的主要病理生理学基础是循环中存在大量半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1），这些分子容易自我聚集并与多种血清蛋白和IgA、IgG抗体结合。与抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、膜性肾病和系统性红斑狼疮等传统自身免疫性疾病不同，IgA肾病中的“致病性”IgA1主要来源于黏膜免疫系统，尤其是肠相关淋巴组织。这种黏膜联系在COVID-19大流行期间得到进一步证实，当时IgA肾病和IgA血管炎的加重病例有所增加。IgA肾病的黏膜免疫反应失调导致Gd-IgA1在循环中增加，进而促进免疫复合物的形成。

图1. IgA肾病移植后复发的病理机制


IgA肾病复发的风险因素

一项多中心回顾性队列研究评估了IgA肾病复发的风险因素，结果显示，移植后16.2%的移植肾活检中发现IgA沉积，随访时间越长，复发率越高。复发性IgA肾病与移植肾存活率降低相关，移植肾丢失的最常见原因是IgA肾病复发。其他研究也发现，供体类型、供体特异性抗体（DSA）滴度、急性和/或慢性排斥反应、感染、免疫抑制方案、年轻时肾移植、移植前血清Gd-IgA1和抗Gd-IgA1 IgG抗体水平升高、IgA肾病快速进展至肾衰竭、透析时间短和预先肾移植等因素均与IgA肾病复发显著相关（表1）。

表1. IgA肾病移植后复发的危险因素


IgA肾病复发的治疗

IgA肾病复发的治疗选择正在迅速发展，但传统治疗主要集中在生活方式改变、血压控制和使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂减少蛋白尿（图2）。近年来，针对IgA肾病基础免疫学的新疗法正在开发中。此外，多种补体系统抑制剂正在研究中，其中伊普可泮已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IgA肾病治疗。其他补体抑制剂，如C5抑制剂Cemdisiran和Ravulizumab，也在临床试验中显示出降低蛋白尿和延缓肾功能下降的效果。此外，针对减少致病性IgA合成和循环IgA免疫复合物形成的药物也在开发中，如Nefecon（一种布地奈德的特定配方）已被证明可以减少蛋白尿、延缓肾功能下降，并对IgA肾病的多种致病途径产生积极影响。

图2. IgA肾病移植后的管理建议

IgA肾病复发的未来治疗方向

未来IgA肾病管理的方向，特别是在肾移植后，应采用综合策略以优化治疗效果并减少复发率。关键领域包括评估SGLT-2抑制剂的疗效，并确定其启动的最佳时机以实现最大治疗效益。此外，定义IgA肾病患者的理想血压目标（如120/80 mmHg）并评估其对长期结果的影响至关重要。靶向肠道黏膜免疫系统的Nefecon可能比传统皮质类固醇更具优势。

此外，评估RAAS抑制剂的作用并确定其启动的最佳时机对于减少IgA肾病复发至关重要。研究新型疗法，包括内皮素受体拮抗剂，评估其在管理疾病中的有效性也是必要的。针对替代补体途径的药物可能开辟新的治疗途径。还应探索TGF-beta抑制剂或抗纤维化药物等新兴药物的潜力，以识别预防疾病进展的创新策略。

结论

肾移植后IgA肾病复发是一个常见的问题，与较高的移植肾丢失率相关。随着IgA肾病治疗的快速发展，许多新疗法有望用于治疗复发性疾病。然而，目前对于这些新疗法在肾移植后IgA肾病复发中的应用数据仍然有限。未来的研究需要进一步评估这些新疗法在肾移植后IgA肾病复发中的效果，以优化治疗策略，减少复发率，改善移植肾的长期存活率。

参考文献

Kanbay M, et al. J Nephrol.2024 Nov 20. doi: 10.1007/s40620-024-02149-6.?Online ahead of print.