编者按

在全球范围内，2型糖尿病（T2DM）已成为严重威胁人类健康的慢性疾病之一。随着疾病的进展，单一药物治疗往往难以有效控制血糖，联合用药成为常见的治疗策略。达格列净作为中国首个上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），与二甲双胍联合使用在临床实践中广泛应用。然而，其在真实世界中的安全性一直是临床医生和患者关注的焦点。

中国首个且迄今为止规模最大的以安全性为主要终点的真实世界研究——DONATE研究[1]，填补了达格列净在中国真实世界T2DM患者中的安全性证据空白。而DONATE研究事后分析[2]结果再次为达格列净联合二甲双胍的安全性提供了重要证据。本刊整理核心内容，共读者查阅。

一、研究背景

T2DM的管理面临诸多挑战。随着病程的进展，仅依靠初始的单一药物治疗，血糖控制常常难以达到理想效果。同时，T2DM患者常伴有肾脏和心血管等并发症，尤其是在东亚人群中更为常见，这使得疾病管理变得更加复杂[3]。为应对这些挑战，“治疗达标”策略应运而生，该策略提倡早期采用不同作用机制的两种降糖药物联合治疗，而不是传统的在血糖控制不佳时逐步添加药物。

达格列净是中国首个上市的高稳定性和选择性的SGLT2i，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而发挥不依赖胰岛素的降糖作用。达格列净与二甲双胍联合可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用，同时还可以带来多重代谢获益，延缓疾病进展，改善糖尿病临床结局。尽管二甲双胍和达格列净的临床应用经验丰富，作用机制明确，但二者联合在中国真实临床环境中的安全性仍需进一步研究。

二、DONATE研究概况及亚组分析设计

DONATE研究[2]（ClinicalTrials.gov，NCT03156985）是中国首个且迄今为止规模最大的以安全性为主要终点的多中心、单臂、前瞻性、非干预性研究，旨在通过对中国T2DM患者进行为期24周的临床随访，评估达格列净在真实世界中的安全性。该研究于2017年8月16日至2020年7月30日期间，从88家医院招募了3000例中国T2DM患者，这些患者在常规临床就诊时至少接受过1剂达格列净治疗并随访至24周或至停药后7天。研究主要终点是不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率，尤其是特殊关注的不良事件（AESI），包括低血糖（典型症状伴有或不伴有血糖≤3.9 mmol/L，或血糖≤3.9 mmol/L不伴有症状）、尿路感染（UTI）、生殖道感染 （GTI）。

此次事后分析主要评估DONATE研究中达格列净和二甲双胍（无论是否使用其他降糖药物）联合治疗的安全性，以及对代谢指标的影响。

三、DONATE事后分析结果

1.患者特征

在DONATE研究的安全性分析集中的2990例患者中，2165例（72.4%）接受了≥1剂的二甲双胍联合治疗（包括联合或不联合其他降糖药物），322例为达格列净和二甲双胍二联治疗。达格列净的平均治疗时长为207.9天，二甲双胍的平均治疗时长为1132.3天。

此次事后分析亚组患者（达格列净和二甲双胍联合治疗）的平均年龄为48.2岁，男性占67.1%，糖尿病病程平均为5.29年，平均空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平分别为8.90 mmol/L和8.36%，达格列净和二甲双胍的暴露时间与总体人群相近。

2.达格列净+二甲双胍联合方案总体安全性良好

24周的随访期间，在2165例接受达格列净和二甲双胍联合治疗的患者中，780例（36.0%）经历了≥1次AE，大多数为轻度，SAE发生率为6.0%（129例），4.4%（96例）患者因AE停用达格列净。最常见的AE为上呼吸道感染（86例，4.0%）、UTI（45例，2.1%）和便秘（33例，1.5%）。131例（6.1%）患者经历了AESI，其中UTI（50例，2.3%）、GTI（32例，1.5%）、低血糖（23例，1.1%）和多尿（14例，0.6%）是最常见的AESI（表1）。总体而言，这些安全性结果与DONATE研究中观察到的结果在数值上相当。

表1. 总体安全性

3、达格列净+二甲双胍是最常见的二联方案，安全性良好

在基于达格列净的二联治疗亚组中，二甲双胍是最常见的联合药物（n=322），其次是胰岛素（n=137）。在322例接受达格列净和二甲双胍二联治疗的患者中，86例（26.7%）经历了≥1次AE，11例（3.4%）、8例（2.5%）和6例（1.9%）患者分别经历了药物不良反应（ADR）、SAE和因不良反应停用达格列净。这些结果在数值上低于非二甲双胍二联治疗亚组（分别为 31.9%、9.4%、6.2% 和 5.8%）（表2）。总体而言，达格列净+二甲双胍二联方案的安全性结局在所有二联亚组中处于较低水平。

表2. 以达格列净为基础的二联方案亚组的安全性结果

4、基于达格列净+二甲双胍的三联方案安全性良好

在基于达格列净和二甲双胍的三联治疗亚组中，最常见的第三种药物是胰岛素（n=241）、DPP-4i（n=160）、AGIs（n=138）和磺脲类药物（n=127）。与所有接受达格列净和二甲双胍联合治疗的患者观察结果一致，大多数三联治疗亚组中任何AE的发生率在30%~40%之间，而GLP-1RA亚组（52.1%）和格列奈类亚组（48.4%）的AE发生率在数值上较高。药物相关AE在各亚组患者中的发生率为0%~3.2%（表3）。

表3. 以达格列净+二甲双胍为基础的三联方案亚组的安全性结果

5、达格列净+二甲双胍二联方案改善多重代谢指标

共有286例接受达格列净和二甲双胍二联治疗的患者纳入代谢分析集。在24周的随访期间，平均HbA1c从基线时的8.38%降至6.82%，平均变化为-0.93%；平均FPG从基线时的8.89mmol/L 降至6.93 mmol/L，平均变化为-1.59 mmol/L（图1）。此外，平均收缩压和舒张压分别下降5.5 mmHg和1.3 mmHg，平均体重、体重指数和腰围平均变化分别为-1.42 kg、-0.49 kg/m²和-1.50 cm，总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平也略有改善。

图1. 达格列净+二甲双胍二联方案改善血糖控制

四、结论

DONATE研究为达格列净在中国T2DM患者中的安全性提供了全面的真实世界数据，而此次事后分析进一步明确了达格列净与二甲双胍联合使用的安全性特征。总体而言，该联合治疗方案在中国T2DM患者的真实临床环境中耐受性良好。

讨论与总结

DONATE研究中国首个针对SGLT2i达格列净在T2DM患者中的大规模真实世界研究。以往关于SGLT2i的研究多为临床试验，存在研究环境相对局限、样本选择严格等问题，而真实世界研究能更准确反映药物在日常临床实践中的表现。DONATE研究涵盖88家医院的3000例患者，样本量大且来源广泛，能全面反映不同地区、不同病情患者的用药情况，为临床医生提供了更贴合实际的用药参考，填补了SGLT2i在中国T2DM患者中真实世界安全性研究的空白。

此次事后分析进一步明确了达格列净与二甲双胍联合使用的安全性特征。总体而言，该联合治疗方案在中国T2DM患者的真实临床环境中耐受性良好。此前的随机对照试验（RCT）报道，达格列净联合二甲双胍可改善血糖控制，其安全性特征与安慰剂联合二甲双胍大致相当，患者发生≥1次AE的比例在52.4%~82.2%之间[4-6]，而该研究中这一比例较低（36%），可能是因为达格列净在研究开始时是相对较新的药物，且是中国唯一批准的SGLT2i，医生在选择患者时更为谨慎，避免纳入高风险患者。同时，RCT的研究者对AE的收集更为严格和频繁。

此外，达格列净和二甲双胍的联合使用似乎并未引起与达格列净相关AESI的额外担忧。UTI和GTI是SGLT2i已知的AE，在RCT中，其发生率分别为3%~13%和1.3%~14.6%[4-6]，而该研究中UTI（2.3%）和 GTI（1.5%）的发生率在数值上相似甚至更低。低血糖是T2DM管理中的主要限制因素，该研究（1.1%）和以往随机对照试验（0.7%~5.2%）[4-6]中，二者联合治疗均未增加低血糖风险。

进一步分析不同联合治疗方案，发现达格列净和二甲双胍二联治疗亚组的安全性结果在所有二联治疗亚组中处于较低水平。在三联治疗中，与胰岛素、DPP-4i等药物联合使用时，多数亚组的AE发生率在30%~40%，表明达格列净和二甲双胍与多数常见降糖药联合使用时安全性也较好。这为临床医生根据患者具体情况，灵活选择联合用药方案提供了依据，能更好地满足不同患者的治疗需求。

T2DM常与其他代谢紊乱并存，该研究中超过一半（60.6%）的患者接受调脂药物治疗，38.7%的患者接受了抗血栓治疗。接受达格列净和二甲双胍二联治疗的患者，在24周随访期间，HbA1c、FPG等血糖指标显著改善，同时血压、体重等代谢参数也有所优化。这不仅证实了达格列净和二甲双胍联合治疗的降糖效果，还表明其在改善患者整体代谢状况方面具有积极作用，进一步凸显了该联合治疗方案的临床价值。

当然，该研究也存在一定局限性，如双药和三药联合治疗亚组患者数量不均衡、部分患者基线数据缺失等。但这并不影响其整体研究价值，后续研究可针对这些不足进行改进。

总之，DONATE研究作为中国首个SGLT2i大规模真实世界研究，为达格列净在中国T2DM患者中的安全性提供了全面且可靠的安全性证据。本次事后分析结果进一步表明达格列净与二甲双胍的联合治疗在真实临床环境中不仅耐受性良好，还能显著改善患者的多重代谢指标。此 外，研究结果表明该联合治疗与多数其他降糖药物以及T2DM患者常用的其他药物具有兼容性。这些发现为临床医生在选择T2DM治疗方案时提供了重要的参考依据，也为未来的研究方向提供了新的思路，有助于优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。

参考文献
1.Guo L, et al. BMC Med. 2023 Jun 14; 21(1): 212. 
2.Guo L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2025 Jan: 219: 111959. 
3.Ma RC, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013; 1281(1): 64-91.
4.Bailey CJ, et al. BMC Med 2013; 11: 43.
5.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010; 375(9733): 2223-33.
6.Yang W, et al. J Diabetes. 2016; 8(6): 796-808.