编者按

近日，由上海交通大学医学院瑞金医院肾内科领衔、全国多中心参与的中国首项阿加糖苷酶β治疗法布雷病的多中心Ⅳ期临床试验结果在Orphanet J Rare Dis.发表（第一作者：任红；共同第一作者：张巍、欧阳彦；通讯作者：陈楠）。该研究纳入22例中国患者，证实阿加糖苷酶β能显著降低生物标志物水平、改善症状且稳定肾功能，安全性良好，还发现早期干预获益更显著，新冠感染或影响疗效，为中国法布雷病临床管理提供了关键本土化证据。

法布雷病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁溶酶体贮积病，由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A,α-GalA）缺陷或功能异常导致。其病理机制是三己糖神经酰胺（GL-3）及其去酰基化形式——三己糖神经鞘氨醇（Lyso-GL-3）在多组织细胞内逐渐蓄积，从而引起神经病理性疼痛、血管角化瘤、出汗异常、胃肠道不适、角膜混浊和听力障碍等表现。随着病情进展，心脏、肾脏和中枢神经系统受累，可导致早发卒中、心衰和终末期肾病（ESRD），严重影响患者寿命和生活质量。

临床上，法布雷病分为经典型和迟发型。经典型患者（多见于男性）通常在儿童期即表现出明显症状，疾病进展迅速，预后不良；迟发型患者则多在中老年期因心脏或肾脏损害而被发现，进展较缓。女性携带者因X染色体随机失活，其症状严重程度差异较大。

自2001年以来，酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）成为法布雷病的主要治疗策略，其中阿加糖苷酶β（agalsidase beta，Fabrazyme?）是全球应用最广的ERT制剂。大量研究证实，该药物能有效清除体内GL-3与Lyso-GL-3沉积，延缓心肾功能受损，并降低心血管与脑血管事件风险。然而，关于中国人群的真实世界疗效和安全性资料仍有限。

本研究为中国首个针对法布雷病患者的阿加糖苷酶β多中心Ⅳ期临床试验，旨在系统评估其安全性与疗效，并探索新冠病毒感染对治疗结局的潜在影响。

研究方法

研究设计

本研究为单臂、开放标签、多中心Ⅳ期临床试验（NCT05054387），共54周，包括4周筛选期、48周给药期和2周随访期（图1）。患者每2周接受一次阿加糖苷酶β静脉输注，剂量为1.0 mg/kg。首次输注速率不超过0.25 mg/min，之后可逐步加快。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》及ICH-GCP原则。

图1. 研究设计（引自发表原文）

入组标准

纳入患者需年龄≥8岁，经α-GalA活性测定或基因检测确诊，且存在至少一种法布雷病相关临床表现。主要排除标准包括：既往接受过ERT治疗、已行肾移植或合并严重器官功能障碍（非法布雷病所致）。

最终共有22例患者入组并完成研究，均为中国人群，平均年龄29岁，其中男性18例（81.8%），女性4例（18.2%）。

主要终点

安全性终点：治疗相关不良事件（AEs）、输注相关反应（IARs）、实验室及生命体征指标变化等。

疗效终点：血浆GL-3（正常范围：1.1~3.2 μg/ml）、Lyso-GL-3水平（正常范围：0.22~0.489 ng/ml）变化；临床症状改善情况；估算肾小球滤过率（eGFR）变化。此外，还按年龄组（<30岁和≥30岁）和有或无COVID-19感染划分亚组，对患者进行事后亚组分析。

研究结果

1.患者基线特征

本研究入组的22例患者均接受了干预治疗并完成全部疗程。整个研究在COVID-19疫情期间开展，其中14例患者合并COVID-19感染。患者接受研究干预的平均时长为48.6±8.4周，20例（90.9%）的干预时间超过48周；阿加糖酶β治疗的平均依从率为74.9%±19.2%，50%患者的总依从率≥80%。

大多数患者（20例，90.9%）为法布雷病经典型（男性17例，女性3例），2例为晚发型（男女性各1例），GLA基因突变以错义突变最常见（68.2%）。基线时男性患者GL-3与Lyso-GL-3水平均显著高于正常范围，而女性患者仅Lyso-GL-3升高。平均eGFR为115.6 ml/（min·1.73m²），提示多数患者尚处于CKD早期。

所有患者均出现至少一次不良事件，最常见为新冠病毒感染（63.6%）。严重不良事件（SAEs）发生于2例患者，分别为紧张性头痛及ESRD，均未与试验药物直接相关。8例患者（36.4%）报告输注相关反应，表现为发热、瘙痒、四肢疼痛等，均为轻中度，未导致永久停药。整体安全性良好。

此外，与基线相比，治疗48周时患者临床实验室指标和生命体征的平均变化无显著差异。

生物标志物改善

与基线相比，研究干预治疗期间患者的血浆GL-3和Lyso-GL-3水平显著降低。血浆GL-3由基线的6.91μg/ml下降至48周时的4.01 μg/ml（图2），平均下降幅度约34.6%。

血浆Lyso-GL-3由66.27 ng/ml下降至20.73ng/ml（图3），下降幅度达60.3%。

男性经典型患者疗效尤为显著（GL-3：基线7.99±2.19 μg/ml，48周时4.31±1.71 μg/ml，降幅 -46.0%±18.4%；Lyso-GL-3：基线83.11±25.69 ng/ml，48周时25.89±13.43 ng/ml，降幅 -67.8%±17.6%）。

图2. 从基线到第48周的血浆GL-3平均值（引自发表原文）

图3. 从基线到第48周的血浆Lyso-GL-3平均值（引自发表原文）

症状改善

24周时，36.4%患者自述症状改善；至48周，症状改善的患者比例升至59.1%（13例/22例），主要表现为神经病理性疼痛缓解、耐热性提升及活动耐力增强。研究期间无患者症状加重。

肾功能（eGFR）

治疗期间，患者平均eGFR无具有临床意义的变化。总体人群的年eGFR斜率仅0.43 ml/（min·1.73m²），显示ERT对肾功能具有保护作用。

按年龄和COVID-19感染状态进行的事后亚组分析

年龄差异：<30岁患者的GL-3、Lyso-GL-3下降幅度更大（GL-3：-47.1% vs. -22.0%；Lyso-GL-3：-72.4% vs. -48.2%），eGFR亦呈改善趋势，而≥30岁患者则略有下降。提示早期干预获益更显著。此外，治疗48周时，年轻组症状改善的患者比例高于年长组（81.8% vs. 36.4%）。总体而言，治疗48周后，<30岁患者各项有效性评估指标的改善程度普遍优于≥30岁患者（表1）。

表1. 按年龄分组的事后分析（引自发表原文）

COVID-19感染的影响：在研究期间，14例患者感染COVID-19。与未感染者相比，感染组的GL-3、Lyso-GL-3下降幅度更小，eGFR亦略有下降（-0.8 vs. +1.5 ml/（min·1.73m²），症状改善的患者比例也较低（57.1% vs. 62.5%；表2）。提示新冠病毒感染可能削弱ERT疗效，影响肾脏预后。

表2. 按COVID-19感染状态分组的事后分析（引自发表原文）

讨论

本研究首次在中国人群中系统评估了阿加糖苷酶β的安全性与疗效，结果显示其耐受性良好，疗效与国际研究一致，能显著降低血浆生物标志物水平、改善临床症状并稳定肾功能。

与既往欧美研究相比，本研究中IAR发生率略低（36.4% vs. 55%~67%），且所有IARs的严重程度均为轻度至中度。这可能与患者年龄分布、种族差异及药物输注方式有关。此外，研究期间的新冠疫情显著影响了患者依从性和部分疗效指标，值得后续进一步探索。

然而，本研究样本量有限、随访时间较短，未能系统评价心脏和中枢神经系统获益，且未检测抗药抗体（ADAs）。未来需通过更大规模、长期随访的真实世界研究来进一步验证。

结论

本研究结果表明，阿加糖苷酶β在中国法布雷病患者中安全性良好，可有效降低血浆GL-3和Lyso-GL-3水平，改善临床症状，并延缓肾功能下降。研究同时提示，早期启动ERT能带来更大获益，而新冠病毒感染可能对法布雷病患者的肾脏预后产生潜在影响。

作为中国首项针对法布雷病ERT的Ⅳ期评估研究，本研究为法布雷病的临床管理和早期干预策略提供了重要的本土化证据。

来源：Orphanet J Rare Dis. 2025 Aug 4;20(1):401. doi: 10.1186/s13023-025-03950-7.