编者按：IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，其临床结局高度异质，部分患者进展缓慢，而约20%~30%的患者在10~20年内发展至终末期肾病（ESKD）。目前广泛应用的Oxford MEST-C分型和国际IgA肾病预后预测工具为风险分层提供了参考，但其对足细胞损伤的评价仍存在不足。

近期，北京大学第一医院研究团队在Kidney Medicine发表了一项基于976例患者的大型观察性队列研究，首次系统评估了通过电子显微镜观察的足细胞足突融合（foot process effacement, FPE）与IgA肾病患者肾脏预后及免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）反应的关系。研究结果提示，中重度FPE为独立的不良预后因素，并且FPE严重程度影响患者对IST的获益。

既往研究表明，肾小球节段性硬化（S1）病变中的足细胞损伤与IgA肾病预后密切相关，但由于光镜下对足细胞肥大的判定重复性有限，其临床应用受限。相比之下，电子显微镜下评估FPE的严重程度被认为是目前最准确的足细胞损伤指标。然而，关于FPE与蛋白尿水平、肾脏长期结局及对免疫抑制治疗反应之间关系的证据仍不足。

该研究纳入2013年至2020年在北京大学第一医院确诊并随访≥12个月的IgA肾病患者，共976例。排除了合并肾病综合征且对糖皮质激素敏感（可能为微小病变肾病合并IgA沉积）的患者。

足细胞足突融合（FPE）定义为足突间间隙消失。采用半定量视觉评估法，通过电子显微镜评估所有纳入患者的FPE严重程度：轻度：<50%；中度：50%~74%；重度：≥75%。

主要终点：采用估算肾小球滤过率（eGFR）下降50%或终末期肾病的复合肾脏结局。

统计方法：采用多因素Cox比例风险模型进行分析，校正年龄、性别、蛋白尿、平均动脉压（MAP）、eGFR、Oxford MEST-C评分及IST使用情况。

一、研究结果

1. 患者基线特征

共纳入976例IgA肾病患者，患者平均年龄35岁，女性比例约50.7%。基线平均eGFR为84 ml/（min·1.73m²），24小时尿蛋白定量为1.11 g。

FPE程度分布为：轻度732例（75.0%）、中度107例（11.0%）、重度137例（14.0%）。随访中位时间为4.25年，共153例（15.7%）发生复合肾脏事件，其中83例进展至ESKD。

2. 临床病理学差异

与轻度FPE相比，中重度FPE患者具有以下特征：

蛋白尿水平更高：24小时尿蛋白定量在重度组为2.11 g，中度组为1.61 g，轻度组1.08 g（P<0.001）；

血清白蛋白水平更低；

肾穿刺活检时的eGFR更低；

病理损伤更严重：系膜增生（M1）、小管萎缩/间质纤维化（T1/2）及新月体病变（C2）的发生率更高；但三组的S1（节段性肾小球硬化）病变发生率组间差异无统计学意义，FPE严重程度与足细胞肥大病变无显著相关性。

此外，在治疗与结局方面，重度FPE患者中接受免疫抑制治疗的比例（56.2%）、发生复合肾脏终点事件的比例（27.7%）及进展至终末期肾病的比例（18.1%）均为三组中最高（表1）。

表1. 不同程度FPE的IgA肾病患者的临床及病理特征

3. FPE严重程度对肾脏预后的影响

多因素Cox比例风险模型（校正了年龄、性别、24小时尿蛋白定量[UTP]、肾穿刺活检时的eGFR、平均动脉压、MEST-C评分及免疫抑制治疗）结果显示：中度和重度FPE均为肾脏不良结局的独立危险因素（以轻度FPE为参照）：

重度FPE：风险比（HR）=1.85，95%CI：1.22~2.80，P=0.004；

中度FPE：HR=1.62，95%CI：1.00~2.62，P=0.048。

此外，重度FPE患者的肾脏不良结局风险高于中度FPE患者（HR 分别为 1.85 vs 1.62），且风险随FPE程度加重呈显著上升趋势（趋势P=0.002）（表2）。

表2. FPE对IgA肾病患者肾脏预后的影响

4. FPE对免疫抑制治疗（IST）反应的影响

进一步分析发现：

对未接受IST的患者，中度FPE显著增加复合终点风险（HR 3.04，P=0.002），但在接受IST的患者中风险下降至不显著水平（HR 1.06，P=0.87）。

对于重度FPE患者，无论是否接受IST，重度FPE均为不良预后因素（无IST组HR 2.13；IST组HR 1.80，P=0.02），这一结果提示，中度FPE患者可从IST中获益，而重度FPE患者即使接受IST，肾脏预后仍不佳。

5. 纳入与未纳入FPE的预测模型性能比较

研究团队将FPE纳入国际IgA肾病预后预测工具后，发现：

区分度提升：Harrell’s C统计量由0.79提升至0.80；

拟合度改善：Akaike信息准则（AIC）下降（1649.04→1642.86）；决定系数（R2D）升高（42.82% vs. 40.62%），提示模型对数据的解释能力更强；

重分类能力提高：判别力与重分类能力均有改善，综合判别改善指数（IDI）1.7%，连续净重新分类指数[cNRI]为0.37）。均提示纳入FPE后，模型对患者风险分层的准确性显著提升。

模型校准效果：校准曲线显示，在肾穿刺活检后5年的时间节点，“纳入FPE的模型” 其预测风险与实际观察到的风险一致性，显著优于 “未纳入FPE的模型”。

风险分层验证：根据新模型计算的线性预测值百分位数，将患者分为4个风险组：低危组（<16百分位）、中危组（≈16~<50百分位）、高危组（≈50~<84百分位）、极高危组（≥84百分位）。结果显示，“纳入FPE的模型” 其预测生存曲线与实际观察生存曲线的匹配度更佳，尤其在高危组和极高危组中表现更为明显（图1）。说明将FPE作为补充指标纳入现有模型，可进一步优化风险分层的准确性。

图1. 随访期间观察到的主要结局风险与预测风险的比较（a图为未纳入FPE的模型；b图为纳入FPE的模型）

二、机制推测与临床启示

IgA肾病中的足细胞损伤机制尚不完全明确，现有证据表明IgA1免疫复合物可激活系膜细胞，继而释放炎症因子作用于足细胞，导致FPE。中度FPE患者的炎症相关损伤或许更易被糖皮质激素等IST控制，而重度FPE可能提示足细胞已发生不可逆损害，因而对传统IST反应不佳。

总结

该研究首次大规模证实：中度与重度FPE均为IgA肾病独立的不良预后因素；中度FPE患者可从免疫抑制治疗中显著获益，而重度FPE患者即使接受IST，预后依然较差；将FPE指标纳入国际IgA肾病预后预测工具可改善风险分层精度。

这些结果提示，电镜下FPE的评估不仅是病理学研究的补充，更具临床实践价值，可作为Oxford分型的重要拓展指标。未来仍需多中心前瞻性研究及更多人群验证，以进一步明确FPE在IgA肾病治疗决策和新型靶向药物疗效预测中的作用。

来源：Kidney Med. 2025 Jun 17;7(8):101049. doi: 10.1016/j.xkme.2025.101049. eCollection 2025 Aug.