编者按

9月2日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，大冢制药研发的斯贝利单抗注射液上市申请已正式获受理。若此次上市申请顺利获批，该药物将成为IgA肾病治疗领域内首个靶向抑制增殖诱导配体（APRIL）的创新药，为IgA肾病患者带来全新治疗选择，助力推动该疾病治疗领域的发展。

斯贝利单抗作用机制

APRIL在IgA肾病的发生发展中发挥着核心作用。APRIL是B细胞活化与免疫球蛋白类别转换的关键因子，通过与B细胞成熟抗原（BCMA）、跨膜激活剂和CAML相互作用蛋白（TACI）结合激活B细胞，显著促进半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）生成，是“四重打击”的关键驱动因子[1]。全基因组关联研究已证实，APRIL及其受体基因是IgA肾病的重要易感位点，这为其成为治疗靶点提供了遗传学证据[2]。

斯贝利单抗由大冢制药公司开发，是一款靶向抑制APRIL的单克隆抗体。其核心作用机制为选择性结合并抑制APRIL的活性，在IgA肾病的病理进程中发挥关键干预作用，具体作用路径如下：

直接调控Gd-IgA1水平：通过结合APRIL，显著降低患者体内病理性Gd-IgA1的水平；

减少免疫复合物形成：Gd-IgA1水平降低后，会减少免疫复合物形成的“底物”，同时可能抑制自身抗体产生，从源头减少肾脏内免疫复合物沉积；

缓解肾脏损伤：免疫复合物沉积减少可进一步降低蛋白尿水平、减轻肾脏炎症反应，最终帮助减缓肾脏损伤速度，延缓疾病向终末期肾病进展。

斯贝利单抗Ⅲ期临床研究（VISIONARY）数据

VISIONARY研究是目前全球范围内规模最大的IgA肾病Ⅲ期临床试验，旨在全面评估斯贝利单抗在更广泛IgA肾病患者群体中的安全性与有效性[4]。

这项Ⅲ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验在全球共纳入530例经肾活检确诊的成人IgA肾病患者，其中中国患者102例。所有受试者均接受稳定且最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗，部分患者可能联合使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。符合条件的受试者按1:1 比例随机分组，每4周皮下注射（SC）1次400 mg斯贝利单抗或安慰剂，总计给药26次；

目前研究仍在进行中，预计2026年初完成最终试验；中期分析结果显示，在优化支持治疗基础上，斯贝利单抗组（400 mg 每月皮下注射1次）治疗9个月后，患者uPCR-24h较基线降低50.2%，较安慰剂组额外减少51.2%，差异具有统计学显著性（P<0.0001）；

在安全性方面，斯贝利单抗组治疗期间出现的任何不良事件（TEAEs）的受试者比例为76.3%，而安慰剂组为84.5%，无死亡事件报告。斯贝利单抗组和安慰剂组严重TEAEs的发生率分别为3.9%和5.4%。斯贝利单抗组和安慰剂组分别有1例和4例受试者因TEAE而停药。

总结

目前，斯贝利单抗在全球范围内的研发与申报进展顺利，已获得重要阶段性成果：已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），并于2025年4月正式提交生物制品上市许可申请（BLA）。此次在国内上市申请获CDE受理，体现出药物治疗IgA肾病的潜力已得到中国审评专家的初步认可，为后续在中国获批奠定基础。

参考来源：

1.Cheung C K, Barratt J, Liew A, et al. The role of BAFF and APRIL in IgA nephropathy: pathogenic mechanisms and targeted therapies [J]. Front Nephrol, 2023, 3: 1346769.

2.Kiryluk K, Sanchez-Rodriguez E, Zhou X-J, et al. Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy [J]. Nat Genet, 2023, 55(7): 1091-105.

3.Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study.?https://era-congress.virtual-meeting.org/programme/presentation/505077. 2025ERA