编者按：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是当前全球公共健康面临的重大挑战，其复杂的病理生理网络涉及代谢紊乱、心血管疾病（CVD）与慢性肾脏病（CKD）的相互作用。血尿酸（SUA）和肾功能在这一网络中的因果角色长期存在争议。近期发表的一项研究采用孟德尔随机化（MR）分析，系统性地揭示了SUA与肾功能在CKM综合征不同阶段的独立与交互作用，并创新性地探索了社会决定因素与药物靶点的潜在影响。该研究不仅为SUA的致病性提供了有力证据，挑战了“肾功能介导”的传统假说，更提出了从社会干预到精准药物治疗的综合防治新视角，对临床实践和公共卫生策略具有重要启示。

CKM综合征是一种由代谢风险因素（如肥胖、糖尿病、血脂异常等）、CKD和CVD（如心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病[IHD]、外周动脉疾病[PAD]等）相互作用所致的健康障碍。美国心脏协会（AHA）将CKM综合征分为5个阶段（0~4期），为风险预测和干预提供了清晰框架。

尿酸（UA）是嘌呤代谢的终产物，主要存在于血清和尿液中。虽然长期以来认为高尿酸血症与痛风、肾脏病及CVD相关，但其间的因果关系仍缺乏确凿证据。传统生物标志物，如肌酐和尿素虽能反映肾功能，但特异性有限。本研究通过MR分析，旨在探索SUA、肾功能与CKM综合征及其风险因素间的复杂因果关系，并探索潜在的药物靶点。

研究方法

本研究整合了单变量MR、多变量MR（MVMR）、中介MR及药物靶点MR分析方法（图1）。研究数据来源于IEU Open GWAS数据库，涵盖了SUA、尿素、肌酐、估算的肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿以及CKM综合征各阶段和多种风险因素（如肥胖、糖尿病、抑郁、社会经济状况等）的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据。

研究采用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并以逆方差加权法（IVW）为主要分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数等多种方法进行敏感性分析，以检验异质性和水平多效性，确保结果的稳健性。MVMR用于评估SUA对CKM的独立效应在调整肾功能（eGFR和蛋白尿）后是否存在。中介MR则用于量化SUA和肾功能在特定风险因素与CKM结局间的中介作用比例。

图1. 研究设计概览

主要发现

1、SUA是CKM综合征的独立风险因素 

MR分析显示，SUA水平升高对CKM综合征的多个阶段均具有潜在风险效应，包括1期（体重指数[BMI]，OR=1.049；腰围，OR=1.033）、2期（CKD，OR=1.169）和4期（脑血管疾病，OR=1.083；IHD，OR=1.090；PAD，OR=1.174）（图2）。

肾功能状态主要表现为与肾脏疾病相关，而与CVD和代谢紊乱无关（尿素对CKD，OR=1.332；尿素对肾衰竭，OR=1.231；肌酐对CKD，OR=1.734；肌酐对肾衰竭，OR=1.591）（图2）。

图2. SUA和肾功能对CKM综合征四个阶段的因果效应

这一发现表明，与仅在肾衰竭和CKD中显示显著风险作用的肾功能（肌酐和尿素）相比，SUA是CKM综合征的生物标志物。

2、SUA对CKM综合征的影响独立于肾功能

在排除eGFR和蛋白尿混杂后，SUA与CKM综合征4期的发病率依然保持显著关联（IHD，OR=1.137；脑血管疾病，OR=1.080；PAD，OR=1.224）（图3A）。

图3. MVMR和药物靶点MR的结果

结合MR分析提示，SUA升高是导致IHD和PAD的直接原因，而不涉及肾功能障碍。并且，肾功能障碍会导致其他表型，如高血压、脑血管疾病、CKD和肾衰竭。

3、降尿酸药物Lesinurad与IHD风险降低相关

药物靶点MR分析评估了多种降尿酸药物的潜在心血管获益。结果显示，靶向SLC22A11和SLC22A12转运蛋白的药物Lesinurad，与IHD风险降低显著相关（SLC22A11：OR=0.738；SLC22A12：OR=0.754）（图3B）。

这一发现提示，通过抑制尿酸重吸收来降低SUA水平，可能对IHD患者有益，尤其适用于合并高尿酸血症的患者。尽管大型随机对照试验（如AMETHYST试验）尚未证实降尿酸治疗的心血管获益，但本研究的遗传学证据为此类疗法的潜在价值提供了新的理论支持。

4、社会因素通过SUA影响CKM综合征风险

在SUA和肾功能状态对风险因素的因果效应方面，SUA导致C反应蛋白（CRP）增加（OR=1.146），尿素是睡眠呼吸暂停（OR=1.166）和银屑病（OR=2.506）的风险因素（图4A、C）。

图4. CKM综合征风险增强因素、SUA与肾功能之间的双向因果效应

在风险因素对SUA和肾功能状态的影响方面，MR分析显示，税前平均家庭总收入（OR=0.907）和教育水平（OR=0.984）与SUA成负相关。睡眠呼吸暂停（OR=1.07）和CPR（OR=1.085）与SUA成正相关（图4B、D）。

总之，部分CKM综合征风险增强因素显著导致SUA增加。此外，系统性红斑狼疮、睡眠呼吸暂停和母亲糖尿病与尿素水平相关。

5、SUA和肾功能介导多种风险因素与CKM综合征的关联

两步MR分析显示，SUA介导了以下因果关系：收入对IHD（1.92%），CPR对PAD（11.65%），教育水平对IHD（1.79%），教育水平对PAD（4.29%），睡眠呼吸暂停对IHD（2.37%）；肌酐介导了抑郁对脑血管疾病（0.46%）；尿素介导了母亲糖尿病对CKD（3.49%）、母亲糖尿病对肾衰竭（2.81%）和教育水平对高血压（1.84%）（图5）。

图5. SUA和肾功能在CKM综合征及其风险因素中的中介效应

这些结果为“社会地位→生物标志物改变→疾病”的病理通路提供了量化证据。

讨论与结论

本研究通过全面的MR分析，绘制了SUA、肾功能与CKM综合征之间复杂的因果图谱。研究主要发现以下三点：

第一，在CKM综合征方面，SUA升高是IHD和PAD背后的直接原因，而肾功能受损会导致更广泛的CKM综合征表型，包括高血压、脑血管疾病、CKD和肾衰竭。

第二，在CKM综合征风险因素方面，SUA和肾功能状态介导CKM综合征由其风险因素引起的病理过程。

第三，Lesinurad作为降尿酸药物，可能成为IHD治疗的潜在药物。

需要注意的是，本研究为遗传学关联研究，其结论需通过前瞻性观察研究和随机对照试验加以验证。尽管已进行多重检验校正和敏感性分析，残余混杂和未测量混杂仍可能存在。部分GWAS数据的可用性限制了对所有CKM表型的全面分析。

总之，本研究支持SUA升高和肾功能障碍分别介导了各种CKM综合征表型的发病机制。同时，Lesinurad和社会干预（延长教育时间和提高收入水平）有可能通过改善SUA来治疗IHD。

文献索引：Luo L, Luo X, He Z. Serum uric acid, renal status, cardiovascular-kidney-metabolic syndrome and drug therapy, a wide-angled Mendelian randomization analysis. Am Heart J Plus. 2025 Aug 4;57:100587.