编者按

在肾脏病学领域，微小病变肾病（MCD）与原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致儿童及成人肾病综合征的常见病因，但其发病机制长期不明，临床治疗与预后评估面临巨大挑战。近年来，自身免疫机制，特别是针对足细胞关键蛋白的自身抗体，逐渐成为研究焦点。2025年，北京大学第一医院肾脏内科崔昭/赵明辉教授团队在Kidney International 发表了一项重要研究，首次在中国成人患者群体中，系统揭示了抗Nephrin自身抗体（包括IgG和IgM） 在MCD与原发性FSGS中的高检出率及其与疾病活动度、严重程度和复发风险的紧密关联。这项研究不仅为这两种疾病的自身免疫病因提供了有力证据，更指明了抗Nephrin抗体可作为预测疾病复发、指导个体化治疗的潜在生物标志物和新治疗靶点，具有深远的临床转化价值。

一、研究背景：从“黑箱”到“自身免疫”的认知转变

微小病变肾病（MCD）与原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）被归类为足细胞病，是肾病综合征的主要病因。长期以来，其确切的病理生理机制如同一只“黑箱”，尤其是“原发性”的病因始终悬而未决。传统观点认为其可能与T细胞功能紊乱相关，但缺乏直接证据。

近年来，研究格局发生重大转变。国际多项研究先后在患者循环中检测到针对Nephrin的自身抗体。Nephrin是位于足细胞裂孔隔膜上的关键跨膜蛋白，对维持肾小球滤过屏障的完整性至关重要。这些抗体的发现，提示一部分MCD和FSGS可能属于自身免疫性足细胞病。然而，此前研究多集中于欧美或儿童人群，中国成人患者的数据严重缺乏，且对抗体亚型（尤其是IgM）的临床意义探索不足。

为此，北京大学第一医院肾脏内科崔昭教授/赵明辉教授团队开展了这项大规模研究，旨在明确抗Nephrin抗体在中国成人MCD及原发性FSGS患者中的流行情况、临床关联及其动态变化规律。

二、研究核心发现：抗Nephrin抗体普遍存在且与疾病严重性相关

本研究纳入了596例经肾活检确诊的中国成人患者（436例MCD，160例原发性FSGS），并设立了多种疾病对照组和健康对照组（图1）。

1. 高检出率与未治疗患者相关性更强

总体检出率：43.0%的患者检测出抗Nephrin抗体（IgG和/或IgM）。
抗体亚型：30.0%阳性为抗Nephrin IgG，26.0%阳性为抗Nephrin IgM，13.1%为IgG/IgM双阳性。
活动期特征：在467例达到肾病范围蛋白尿（>3.5 g/24h）的患者中，抗体阳性率升至48.2%。尤其值得注意的是，在319例活检时未接受任何激素或免疫抑制剂治疗的活动期肾病综合征患者中，阳性率高达51.1%。
治疗影响：在肾活检时，共有378例患者未接受任何激素或免疫抑制剂治疗。与已接受治疗的患者相比，这些初治（treatment-naive）患者的抗Nephrin抗体阳性率显著更高（46.0% vs. 37.6%），包括抗Nephrin IgG、抗Nephrin IgM以及双抗体，提示免疫抑制治疗可能降低抗体水平。在MCD和FSGS患者中，未接受过治疗者的抗nephrin抗体阳性率也显著更高。
疾病特异性：MCD与原发性FSGS患者的抗Nephrin抗体阳性率无统计学差异，支持二者可能存在共同的自身免疫发病基础。所有继发性FSGS、遗传性FSGS及其他肾小球疾病对照组均为阴性，提示该抗体对区分“原发性”具有潜在价值。

图1. 抗nephrin抗体检测。（a,b）散点图显示MCD、原发性FSGS、膜性肾病、继发性FSGS、遗传性FSGS、糖尿病肾病、IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎（AAV）肾炎及狼疮性肾炎患者与健康对照者的抗nephrin抗体水平。抗nephrin IgG的临界值为100相对单位（RU）/ml，抗nephrin IgM为80 RU/ml。(c) 所有患者、肾病范围蛋白尿患者（定义为尿蛋白>3.5 g/24 h）及肾活检时未接受任何免疫抑制治疗（IS）患者的抗nephrin抗体阳性率。(d) MCD患者的抗nephrin抗体阳性率。(e) 原发性 FSGS 患者的抗nephrin抗体阳性率。(f) 未接受治疗患者与肾活检时接受类固醇和/或IS治疗患者的抗nephrin抗体阳性率比较。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。

2. 抗体阳性预示更严重的临床表现与更差的预后

与抗体阴性患者（340例）相比，抗体阳性患者（无论IgG或IgM）（256例）在活检时表现为（图2）：

更严重的肾病综合征：尿蛋白水平更高（中位数9.9 vs. 5.1 g/24h），血清白蛋白水平更低（21.9±9.5 g/L vs. 25.5±12.2 g/L；P<0.001）（图2a、b）。此外，抗体阳性组的肾病综合征患病率更高（85.5% vs. 65.6%；P<0.001），肾小球沉积率更高（15.2% vs. 7.4%；P=0.002）（图2e、f）。

更差的肾功能：血肌酐水平更高（中位数97.0 vs. 79.1 μmol/L；P<0.001）（图2c），估算肾小球滤过率（eGFR）更低[75.9±37.7 vs. 93.7±34.1 ml/（min·1.73m²）；P<0.001]（图2d）。
更高的复发风险：尽管二组达到临床缓解的时间相似（图2i），但抗体阳性组的复发率（52.6% vs. 18.1%）和频繁复发率（20.6% vs. 4.4%）显著更高（图2g、h）。
更短的缓解期：无复发生存期显著缩短（1.9个月 vs. 11.9个月）（图2j）。
抗体叠加效应：IgG/IgM双阳性患者的病情最为凶险。他们具有最高的尿蛋白水平、最低的血清白蛋白水平、最低的eGFR以及最高的复发率（90.2%）和频繁复发率（45.1%）（图3a-g），呈现出明确的“剂量依赖性”恶化趋势。

图2. 抗nephrin抗体阳性与阴性患者的临床特征比较

为消除既往治疗可能产生的混杂效应，对378例初治患者进行的亚组分析结果仍显示了上述相似的效果。分别分析MCD和FSGS患者时也观察到类似趋势。这表明抗nephrin抗体与更严重的肾病综合征相关，且患者对激素治疗的依赖性更高。

图3. 抗nephrin IgG和 抗nephrin IgM双阳性、单阳性或阴性抗nephrin抗体患者的临床特征观察

此外，在抗nephrin IgG阳性患者中，抗体水平与尿蛋白、血肌酐呈正相关，与血清白蛋白和eGFR呈负相关。在抗nephrin IgM阳性患者中也观察到类似趋势。比较抗nephrin IgG患者与抗nephrin IgM患者的特征，两组患者的治疗反应相似。抗nephrin IgG患者年龄较大、男性占多数，且尿蛋白和血清肌酐水平较高，eGFR较低、肾病综合征患病率更高（图4a-f）。抗nephrin IgM患者则更常见于肾小球IgM沉积（图4g）。而抗nephrin IgG患者与抗nephrin IgM患者的中位缓解时间、无复发生存期中位时间无差异（图4h、i）。

上述结果表明，抗体清除可作为此类患者的额外治疗目标。

图4. 抗nephrin IgG与抗nephrin IgM患者临床特征的比较

3. 抗体水平动态变化：可作为监测疾病活动的“风向标”

纵向分析揭示抗体水平与临床病程的紧密同步性，结果发现：

缓解期下降：在达到临床缓解时，绝大多数患者（MCD 91.7%， FSGS 86.7%）的抗Nephrin IgG转为阴性或水平显著下降，IgM变化类似。这进一步证实了这些抗体作为疾病活动度生物标志物的潜力。

复发前再现：在对8例有序列样本的患者分析中，发现抗体水平的再度升高可比临床蛋白尿复发提早1~4个月出现。这强烈提示，监测抗Nephrin抗体可能预测临床复发，为提前干预提供窗口期，从而优化患者管理及治疗策略。

三、讨论与展望：迈向精准分类与靶向治疗的新时代

本研究在国际上首次在中国成人大型队列中系统证实了抗Nephrin IgG和IgM的存在及临床意义，将相关研究从欧美人群拓展至亚洲人群，并强调了IgM亚型的重要性。

1. 重新审视疾病本质：自身免疫性足细胞病

研究表明，近半数MCD/原发性FSGS患者存在抗Nephrin抗体，这为“自身免疫性足细胞病”这一概念提供了坚实的人群数据支持。尤其IgM的检出及其与补体激活、肾小球损伤的已知关联，丰富了我们对其致病机制的理解。B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）在此类患者中的疗效，可能部分源于清除了产生这些自身抗体的来源。

未接受激素或免疫抑制治疗的原发性FSGS患者以及活动性肾病范围蛋白尿患者中，抗nephrin抗体阳性率（分别为29.4%和39.8%）均高于欧洲队列（9%），提示我国人群原发性FSGS的原因可能与抗nephrin相关足细胞病变的高患病率相关。研究发现MCD和原发性FSGS中抗nephrin抗体阳性率相当，有力地支持了这两种疾病具有共同致病起源的观点。对继发性和遗传性FSGS患者进行抗nephrin抗体检测，所有结果均为阴性。这表明抗nephrin抗体或可作为区分原发性FSGS和继发性FSGS的潜在生物标志物。

2. 临床转化意义：从生物标志物到治疗靶点

作为活动度与预后标志物：抗Nephrin抗体存在与否及其水平，与疾病活动度、严重程度和复发风险高度相关，是比单纯蛋白尿更早、更特异的免疫活动指标。

指导个体化治疗：抗Nephrin抗体阳性，尤其是双阳性患者，可能对传统激素治疗反应不持久，更早转为依赖或频繁复发。这提示此类患者或可早期考虑更强效的免疫抑制或B细胞靶向治疗，并将抗体清除作为治疗目标之一。

预测复发：抗体在临床复发前的再现，使其具备成为预测性生物标志物的潜力，有助于实现更主动的疾病管理。

3. 未来方向：探索未知抗原与完善疾病分类

本研究也指出，仍有约一半患者未检出抗Nephrin抗体，提示存在其他未知的足细胞靶抗原。未来的研究，可以借鉴膜性肾病抗原发现的成功经验，寻找新的抗体，从而对足细胞病进行基于病因的、更精细的免疫学分型，最终实现真正的个体化精准医疗。

四、结论

北京大学第一医院的这项里程碑式研究证实，抗Nephrin自身抗体（IgG和IgM）在中国成人MCD和原发性FSGS患者中普遍存在，并与更活跃的肾病综合征、更高的复发风险和更差的临床病程显著相关。 该发现不仅深化了我们对疾病本质的理解——即部分患者属于自身免疫性足细胞病，更重要的是，它揭示了抗Nephrin抗体作为疾病活动度监测、复发预测和疗效评估生物标志物的巨大潜力，并为探索以抗体清除为目标的新的治疗策略奠定了坚实的科学基础，有望引领肾脏病学进入一个更精准的诊断和治疗新时代。

来源：Kidney Int. 2025 Sep;108(3):433-444. doi: 10.1016/j.kint.2025.02.028. Epub 2025 Mar 25.