编者按：遗传性gelsolin淀粉样变性（AGel amyloidosis）是一种罕见的常染色体显性遗传性系统性淀粉样变性疾病，典型临床三联征包括角膜格子状淀粉样变性、颅神经病变及皮肤松弛。肾脏受累较少见，临床表现多样，易被漏诊或误诊。中国嘉兴大学附属医院（嘉兴市第一医院）肾内科吴恒兰等报道了一例罕见的与GSN基因c.487G>A突变相关的遗传性AGel淀粉样变性所致肾淀粉样变性病例，临床表现为孤立性蛋白尿，并系统回顾了该病的临床、病理与遗传学特征。本文旨在提升临床医师对非典型AGel淀粉样变性的认识，强调肾脏活检、质谱分析与基因检测在明确诊断中的关键作用。

一、病历摘要

患者，女性，55岁。主因“发现蛋白尿1天”就诊。

既往史：高血压、2型糖尿病。体格检查未见心脏、眼部、神经系统及皮肤异常。尿液检查提示中度蛋白尿，24小时尿蛋白定量1957.5 mg，尿微量白蛋白浓度1319.9 mg/L。住院期间实验室检查结果：血清白蛋白37.1 g/L，血肌酐0.71 mg/dl[基于慢性肾脏病流行病学合作研究公式计算的估算肾小球滤过率为113 ml/（min·1.73m²）]。血清免疫球蛋白及尿游离轻链水平均正常，血清及尿液免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带。为明确蛋白尿病因，对患者行肾穿刺活检术。

光镜检查：26个肾小球中9个全球性硬化。刚果红染色阳性，偏振光显微镜下可见典型苹果绿双折光（图1a）。过碘酸-希夫（PAS）染色示系膜区中度至重度增宽，可见均质、淡染、无定形物质沉积，系膜细胞未见明显增生（图1b），未见新月体形成。过碘酸六胺银（PASM）染色未见肾小球基底膜外侧特征性“睫毛样”结构（图1c）。马松三色染色未见肾小球内明确的品红着色沉积物（图1d）。肾小管可见蛋白管型，呈多灶性萎缩（累及约30%皮质区域），伴多灶性炎症细胞浸润及中度肾间质纤维化。小叶间小动脉可见内膜增厚、弹力层分裂及管腔狭窄，部分小动脉呈玻璃样变性。免疫荧光检查可见肾小管上皮细胞内白蛋白重吸收颗粒（图1e、f）。


图1. 肾组织病理图像

电镜检查：可见肾小球基底膜节段性轻度增厚，足突融合约60%~70%。肾小球系膜区及基底膜内皮下区可见低电子密度沉积物。内皮下沉积物呈纤维样“针状”外观，高倍镜下可见直径约8~12 nm的无分支纤维，排列紊乱。肾间质及血管壁未见沉积物（图1g、h）。

结合上述检查结果，初步诊断为类型未定肾淀粉样变性合并糖尿病肾病。诊断依据如下：刚果红染色阳性且偏振光下呈苹果绿双折光；电镜下可见直径8~12 nm的无规则排列纤维；免疫荧光检查免疫球蛋白（含κ、λ轻链）均为阴性，可排除纤维样肾小球肾炎。肾小球硬化、肾间质纤维化伴肾小管萎缩（IFTA）及肾间质炎症的表现符合糖尿病肾病的病理特征。临床层面，患者存在中度蛋白尿，考虑由糖尿病肾病与肾淀粉样变性共同导致，属多因素致病。

质谱分析：为进一步明确沉积物的蛋白成分，对标本行质谱分析（图2a）。结果显示，大量质谱峰与血清淀粉样P成分（SAP）、载脂蛋白E（ApoE）及凝溶胶蛋白匹配，提示AGel淀粉样变性的诊断（图2a）。

基因检测：采集患者外周血标本进行GSN基因突变筛查，测序结果发现一种既往未报道的序列变异，即编码区第487位核苷酸发生鸟嘌呤（G）至腺嘌呤（A）的替换，导致蛋白第163位氨基酸由天冬氨酸（Asp）变为天冬酰胺（Asn）（图2b）。患者父母已故，其兄长无相关临床症状，33岁儿子有输尿管结石病史，但尿液检查无蛋白尿。患者兄长及儿子均未行基因检测，此为患者及其家属的自主选择。


图2. 质谱分析及GSN基因测序结果

综合患者的临床表现、实验室检查、肾活检病理结果、质谱分析及基因检测结果，最终确诊为AGel相关性肾淀粉样变性（芬兰型淀粉样变性）。

诊疗经过：确诊后，予降压（硝苯地平控释片30 mg，每日2次，沙库巴曲缬沙坦100 mg，每日2次）、降糖（二甲双胍0.25 g，3次）、降尿蛋白（达格列净10 mg，每日 1 次）及调脂（阿托伐他汀钙20 mg，每日1次）等综合治疗。启动该治疗方案后，患者血压、血糖控制良好，尿微量白蛋白浓度下降。治疗1年后随访，患者尿微量白蛋白下降至308 mg/L，血肌酐0.96 mg/dl [eGFR 80 ml/（min·1.73m²）]，血清白蛋白升至42.6 g/L，病情稳定。

二、病例讨论及文献回顾

本例患者为中年女性，临床仅表现为孤立性蛋白尿，无典型AGel三联征，且合并高血压、糖尿病，极易将蛋白尿归因于糖尿病肾病或高血压肾损害。通过系统的肾脏病理（刚果红染色+电镜）、质谱蛋白分析和基因测序，最终明确诊断为罕见的GSN基因新突变（c.487G>A）所致肾AGel淀粉样变性。

1.AGel淀粉样变性的流行病学与表型多样性：基因型与临床表现密切相关

AGel淀粉样变性虽在芬兰高发，但在全球范围内均有病例报道。根据芬兰国家凝溶胶蛋白淀粉样变性注册库（FIN-GAR）数据，该国患者数量约为600~1000例。吴恒兰等的研究通过文献回顾，汇总了AGel淀粉样变性的表型及基因型特征，结果提示GSN基因的不同变异类型与表型差异存在关联。为明确流行区与非流行区患者的表型差异，将该综述纳入的164例患者与芬兰FIN-GAR Ⅱ期研究的261例患者进行了对比分析。结果显示，与FIN-GAR Ⅱ期研究相比，本研究队列患者确诊年龄偏大，经典三联征临床表现发生率更低，而蛋白尿患病率更高，上述差异可能与不同基因型对应的表型特征相关（见表1）。

表1. IN-GAR Ⅱ期研究与本综述纳入患者的临床特征对比


2.AGel淀粉样变性的典型临床三联征解析

眼部表现：角膜格子状变性为核心特征

AGel淀粉样变性的眼部症状通常于30岁左右出现，以凝溶胶蛋白淀粉样纤维沉积所致的角膜格子状淀粉样变性为特征。其标志性表现为角膜前基质与中基质出现格子状线条，可通过裂隙灯显微镜观察到。刚果红染色可用于检测角膜淀粉样变性，淀粉样纤维在偏振光下会呈现特征性的苹果绿双折光现象。角膜组织刚果红染色病理检查可见，淀粉样物质沉积于角膜（尤其前、中基质）、结膜、巩膜以及眼部神经与血管组织。由于角膜敏感性下降，患者常发生角膜上皮糜烂。干眼症是该病常见并发症，其发生与三叉神经介导的瞬目反射受损、面神经支配的眼轮匝肌收缩功能下降，以及周围性面瘫所致眼睑外翻引起的泪液蒸发面积增加密切相关。有研究报道，一个伊朗 AGel 淀粉样变性家系中出现了色素性视网膜病变，该表型在其他病例中尚未见报道 。

神经系统表现：颅神经进行性受累

颅神经受累是AGel淀粉样变性的主要神经系统表现。患者通常先出现面神经上支支配区域的周围性面瘫，病情缓慢进展后可累及面神经下支。Meretoja等学者报道，在40岁以上的患者中，137例（89%）存在面神经上支部分或完全麻痹。其他颅神经（包括三叉神经、舌下神经）也常受累，进而引发感觉丧失、舌肌萎缩、肌束震颤、构音障碍及流涎等症状。感觉性周围神经病变一般于患者40~50岁后发病，多从下肢起病，仅少数老年患者会出现感觉性共济失调。自主神经受累可表现为体位性低血压与心脏传导异常，部分患者需接受心脏起搏器植入治疗。

皮肤表现：皮肤松弛与“面具脸”

凝溶胶蛋白淀粉样纤维沉积于皮肤表皮-真皮交界处（基底膜带），会引发多种皮肤病变，包括皮肤松弛、增厚及弹性下降。该病特征性面部表现为面具脸。汗腺与毛囊内的淀粉样物质沉积可导致脱发、瘀点及皮肤干燥瘙痒。皮肤松弛不仅会显著改变患者面部外观、限制面部表情，还可能影响视野范围、干扰言语功能及其他口腔活动，严重降低患者生活质量。基乌鲁-埃纳里等学者开展的一项纳入10例患者的研究发现，所有受试者均表现出特征性皮肤松弛，临床可见皮肤松软下垂、弹性减退。

3.肾脏与心脏受累：虽不常见，但影响深远

疾病晚期，淀粉样物质沉积于肾小球可引发蛋白尿、水肿等临床表现。肾脏受累在杂合子患者中并不常见，且病情通常较轻微。梅奥诊所肾脏病病理实验室2005~2015年间对1109份肾淀粉样变性标本进行分析，仅确诊12例（1.17%）AGel相关性肾淀粉样变性。但有研究表明，纯合子患者可在疾病早期出现严重肾病综合征，最终进展为终末期肾病，需接受透析或肾移植治疗。AGel淀粉样变性患者的肾活检组织刚果红染色通常可见嗜酸性沉积物。光镜下典型表现为系膜区增宽及毛细血管壁增厚，刚果红染色阳性区域主要局限于肾小球，极少累及肾间质或血管壁。电镜下可见部分区域的淀粉样纤维呈平行束状或片状排列。此外，质谱分析可检测到突变型多肽（凝溶胶蛋白、载脂蛋白A-IV及血清淀粉样P成分），该技术可用于鉴别诊断不同类型的淀粉样变性。

一项纳入51例AGel淀粉样变性患者的队列研究显示，22例（43%）患者存在心脏传导异常；经过3年随访，仅1例患者接受了心脏起搏器植入，另有1例患者死亡。该病严重心脏受累表现较为罕见，仅有1例AGel淀粉样变性患者接受心脏移植的病例报道。近期有研究发现，一个西班牙家系存在新型凝血因子基因突变，该突变可导致舒张性心力衰竭，且与更高的起搏器植入率相关，但其心脏组织的淀粉样物质沉积量及细胞毒性相对较低。

4.诊断挑战：高度异质性导致易漏诊、误诊

由于AGel淀粉样变性突变类型多样、表型异质性高，不具备经典三联征的患者极易出现漏诊或误诊。已有2例患者因初始表现为口干、口腔黏膜敏感及龋齿，被误诊为干燥综合征。许多患者合并糖尿病、高血压等基础疾病，这些疾病常被认为是蛋白尿及（或）肾功能下降的病因，从而可能影响患者接受肾穿刺活检的决策。因此，此类患者的肾型AGel淀粉样变性容易被漏诊。此外，近期有文献报道了一种新型凝溶胶蛋白基因变异（c.633C>A），该变异患者仅表现为蛋白尿，无经典三联征，与本研究报道的病例表型相似。同时，鉴于AGel淀粉样变性发病率低，且常规免疫组化检查筛查价值有限，目前该病的分子遗传学诊断主要依赖质谱分析与基因检测技术。

5.治疗与预后：以对症支持为主，总体寿命影响有限

目前AGel淀粉样变性尚无病因治疗方案，但对症治疗可有效改善患者生活质量。例如，人工泪液等眼部护理措施可有效预防和治疗角膜糜烂、干眼症等症状；面部整形手术可在短期内改善患者面容。尽管AGel淀粉样变性为多系统受累疾病，但一项对比患者与芬兰普通人群生存率的研究发现，75岁之前，患者的相对生存率与普通人群相近；而75岁之后，男性与女性患者的实际生存率均低于预期寿命。由此可见，AGel淀粉样变性对患者寿命的影响较小。另一项研究表明，AGel淀粉样变性会增加患者肾脏并发症发生风险，女性患者风险更高，但其总体预期寿命与普通人群基本相当。而纯合子患者病情进展迅速，器官移植可有效延长其生存期。

本病例报道存在一定局限性，即未获取患者家属的基因检测结果。

总结

本研究报道了首例由新型GSN基因突变（c.487G>A）导致的肾型AGel淀粉样变性。该病例提示，对于以肾脏受累为唯一临床表现的患者，肾穿刺活检、质谱分析及基因检测对明确诊断具有重要意义。临床医师需提高警惕，以减少该病的漏诊与误诊。

来源：Miner Wang, Jianxiang Chen, Tingyuan Chu, Henglan Wu. BMC Nephrol. 2025 Dec 12;26(1):692. doi: 10.1186/s12882-025-04599-x.