引言：糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病常见的一种慢性微血管并发症，约20%~40%的糖尿病患者会进展为DKD，其临床表现为持续性的蛋白尿和肾功能损伤。一篇发表于Lancet的研究发现，在2023年，全球范围内约有7.88亿成人患有慢性肾脏病（CKD），且高空腹血糖是CKD疾病负担的首要风险因素，占31.9%（95% UI 19.8~46.9）[1]。在欧美等西方国家，DKD是导致肾脏替代治疗的首要原因[2]。根据中国肾脏病网络最新统计，CKD在住院患者中占比为4.59%，DKD为主要病因，占28%[3]。在2025年，DKD的发病机制、诊断及治疗方面均取得较大进展，本文对该领域进行盘点，旨在不断增进临床医生对DKD的认识和理解。



发病机制

通常认为，DKD属于肾小球损害为主的疾病，然而近年来研究表明，只有30%的DKD患者有典型的肾小球病变，多达40%的DKD患者以肾小管间质病变和肾血管病变为主，可见肾间质损伤在DKD进展的过程中同样扮演着重要的作用[4]。

1.1 肾小管与代谢紊乱机制

我们课题组发现，在肾小管上皮细胞中，硫代硫酸盐硫转移酶（TST）作为硫化物代谢的关键酶，在DKD的发生过程中活性受到抑制，导致调控线粒体脂肪酸β氧化的关键酶——极长链脂酰辅酶A脱氢酶（VLCAD）的硫巯基化修饰水平下降，进而导致线粒体脂肪酸β氧化障碍，导致肾小管间质损伤的发生[5]。

此外，我们还发现，DKD时，肾小管生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45α（GADD45α）表达明显下调，通过减少R-loop结合，抑制TET1介导的STEAP4启动子去甲基化从而影响其转录，最终导致线粒体损伤加重，脂肪酸代谢紊乱加剧，从而导致DKD进展[6]。

1.2 线粒体功能调控机制

DKD的发病机制复杂，代谢、基因、表观遗传学等诸多因素均参与了DKD的发生、发展。有研究表明，在DKD中，TOMM7通过调控PLA2G6蛋白在细胞中不同细胞器分布的位置，激活线粒体自噬，从而及时清除受损的线粒体，延缓DKD的进展[7]。

此外，膜联蛋白A1（ANXA1）可以促进UCP1的表达，而UCP1进一步通过ARX/CRLS1信号通路促进心磷脂的合成，抑制线粒体过度分裂，从而维持线粒体的形态与功能。使用药物激活UCP1可以改善DKD小鼠的蛋白尿、肾脏炎症和纤维化，表明靶向UCP1的表达与活性具有临床转化价值，可以作为治疗DKD的一个靶点[8]。

1.3 免疫微环境与脂质代谢新机制

1.3.1 Trem2+巨噬细胞的保护作用

脂毒性肾小管上皮细胞周围存在大量巨噬细胞浸润，是DKD的典型特征。最新研究发现，在人类及小鼠DKD肾脏中，存在一个独特的表达髓系细胞触发受体2 (Trem2)的巨噬细胞亚群。Trem2+巨噬细胞通过抑制ERK/IL-1β信号轴，减少肾小管上皮细胞中由NF-κB介导的CD36转录，从而抑制脂质摄取与铁死亡，发挥保护作用[9]。该机制的缺失会加剧肾脏脂质沉积与损伤。

1.3.2 表观遗传新机制：AARS1介导的组蛋白乳酸化

最新研究揭示，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）作为一种新型乳酸转移酶，通过介导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la），在DKD发病中起关键作用。AARS1通过促进H3K18la，并与STAT1相互作用，协同上调脂肪酸延长酶5（ELOVL5）的转录，导致脂质过氧化增强，最终诱导肾脏细胞铁死亡，加重肾脏损伤[10]。使用STAT1特异性抑制剂氟达拉滨或乳酸化抑制剂β-丙氨酸，均可显著延缓疾病进展。

1.3.3 VEGF-B信号通路调控脂毒性

血管内皮生长因子B（VEGF-B）是调控DKD肾脏脂毒性的关键因子。其双重作用机制为：一方面，白色脂肪组织来源的VEGF-B调控脂肪分解活性，影响全身血脂水平；另一方面，肾小球系膜细胞来源的VEGF-B促进内皮细胞脂肪酸摄取，直接导致肾脏脂质积累[11]。临床数据表明，肾脏脂质积累与VEGF-B表达水平均与肾功能下降显著相关。

1.4 足细胞损伤新机制

1.4.1 TLR4/MyD88/PKCδ/SHP-1信号轴

高糖环境下，足细胞中Toll样受体4（TLR4）表达上调，通过其衔接蛋白MyD88激活下游PKCδ/SHP-1信号级联，进而诱发内质网应激与炎症因子MCP-1释放，导致裂孔隔膜蛋白损伤、细胞骨架破坏及炎症加剧[12]。足细胞特异性敲除TLR4可显著减轻蛋白尿与足突融合，证实TLR4/MyD88/PKCδ/SHP-1轴在糖尿病足细胞损伤中的关键作用。

1.4.2 PRDM16-NEDD4L-IKKβ轴调控胰岛素信号

PR结构域蛋白16（PRDM16）在受损足细胞中显著下调。其缺失通过下调NEDD4L转录，导致IKKβ蛋白稳定性增加，进而促进胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化与降解，阻断胰岛素信号传导与葡萄糖摄取，加剧足细胞损伤与蛋白尿[13]。恢复PRDM16或NEDD4L表达可显著改善病变。

诊断与生物标记物

为了更好地早期诊断DKD及对DKD的进展风险进行分层，肾脏领域学者一直致力于DKD生物标记物的研究。目前常用的肾功能指标（如估算肾小球滤过率[eGFR]和尿白蛋白-肌酐比值[UACR]）主要反映肾小球功能，难以全面评估肾小管和间质病变，而这些病变与DKD进展密切相关。

2.1 肾小管损伤标记物

在一项病例队列研究中，共纳入898例DKD患者，中位随访7.35年，检测尿液中5种肾小管损伤标记物（KIM-1、MCP-1、α1-M、EGF、UMOD）与肾功能损伤之间的关系。研究发现，尿液中KIM-1和MCP-1升高、EGF降低与肾病进展风险独立相关[14]。作者进一步将KIM-1与EGF纳入包含年龄、性别、eGFR及UACR的四变量肾衰风险方程（KFRE）后，发现模型区分度上升，表明肾小管损伤标记物可以改善风险分层。

2.2 系统性生物标记物

成纤维细胞生长因子23（FGF23）参与矿物质代谢与CKD进展。为了研究FGF23与DKD发生风险之间的关系，一项前瞻性队列研究纳入了1614例未合并DKD的糖尿病患者，并在基线时测量了血清FGF23水平，随访4.6年，观察这些患者DKD的发生情况[15]。结果发现，基线时血清FGF23水平较高的糖尿病患者中，发生DKD的风险显著增加，且FGF23是DKD发生的独立预测因子。此外，FGF23与胰岛素抵抗、hs-CRP正相关，提示FGF23可能通过促进炎症和胰岛素抵抗参与DKD的进展。

2.3 蛋白质组学与补体系统

蛋白质组学常被用于生物标记物的开发。有研究通过对1型和2型糖尿病患者进行前瞻性分析，发现尿液中补体系统成分（如C2、C5a、CL-K1、C6、CFH、C7）的水平与10年内肾衰竭风险显著相关，且这一关联独立于传统临床指标[16]。此外，研究还发现补体蛋白在肾脏局部表达升高，证明补体在DKD进展中起重要作用。

2.4 新型评估指标

除上述传统标志物外，有研究证实，肾脏脂质积累程度与VEGF-B表达水平均可作为早期DKD的生物标志物，与肾功能下降显著相关[11]。

治疗

3.1 “肾三联”疗法的循证证据

在2型糖尿病合并CKD的治疗中，“肾三联”疗法（RASi+nsMRA+SGLT2i）能够有效地降低蛋白尿，保护心肾功能，改善患者预后，但缺乏在已使用RASi的基础上，同时起始使用nsMRA和SGLT2i的临床证据。

在一项随机双盲对照试验中，共纳入了818例2型糖尿病合并CKD的患者，在接受RASi最大耐受剂量治疗至少1个月后，按照1:1:1的比例随机分配至三组：“非奈利酮+恩格列净”“非奈利酮+安慰剂”“恩格列净+安慰剂”[17]。

研究发现，与恩格列净单药治疗相比，联合治疗组UACR额外下降32%（P<0.0001）；与非奈利酮单药治疗相比，联合治疗组UACR额外下降29%（P<0.0001）。在安全性方面，三组的不良事件发生率无明显差异，表明同时起始使用非奈利酮和恩格列净表现出良好的安全性。

3.2 干细胞治疗的进展

干细胞是一类具有自我更新能力和分化潜能的特殊细胞，目前已经被用于DKD的治疗。有研究探索了骨髓间充质干细胞联合SGLT2i和热量控制治疗DKD的效果[18]。在DKD小鼠动物模型中发现，小鼠血糖控制改善，系膜基质扩张减轻，骨髓间充质干细胞疗法在减缓DKD进展方面展现出显著的治疗潜力。

在另一项研究中，研究人员从一位老年男性DKD患者体内提取脂肪组织并分离间充质干细胞，并经肾动脉输注回患者体内[19]。研究发现，患者eGFR年下降速率从-7.02 ml/min/1.73m²降低至-1.84 ml/min/1.73m²，且未发生与输注间充质干细胞相关的严重不良事件。虽然样本量极小，但研究证明了间充质干细胞治疗安全可行，并可能延缓肾功能进展。

3.3 靶向新机制的治疗前景

针对新发现的发病机制，包括抑制AARS1介导的乳酸化、阻断TLR4信号通路、恢复PRDM16表达、靶向VEGF-B信号等策略，在临床前研究中显示出成为未来治疗新靶点的潜力[10,12,13]。特别是STAT1特异性抑制剂氟达拉滨和乳酸化抑制剂β-丙氨酸，在动物模型中显示出显著的肾脏保护作用[10]。

总结

随着临床试验研究结果的不断更新和一系列生物标记物的涌现，临床医生可以更加准确地判断DKD的发生及进展风险。DKD的治疗理念也从原有的对血糖、血压等危险因素的管理转向对心肾等靶器官的保护。我们对疾病机制的理解，已从传统的代谢和血流动力学异常，扩展到包含表观遗传调控、免疫微环境对话、脂质代谢异常及胰岛素信号传导障碍在内的复杂网络。

DKD诊断体系正从肾小球功能导向，发展为整合多维度生物标志物的精准评估。治疗策略也形成了以“肾三联”为基础，并有望联合针对新机制靶向药物的综合管理模式。我们期待更多高质量的RCT研究，为DKD的治疗提供新的方案，最终延缓甚至逆转DKD进展。

专家简介



浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任
英国伦敦大学医学博士，主任医师，教授，博士生导师
浙江省预防医学会肾脏病预防与控制专委会主任委员
浙江省医学会肾脏病学分会副主任委员
中国药理学会肾脏药理专委会副主任委员
中国病理生理学会肾脏病理生理专委会委员
中国生理学会肾脏生理专委会委员
中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员
中国老年医学会肾脏病学分会常务委员
中国医师协会整合医学专业委员会委员
国家自然科学基金通讯评议专家，教育部学位论文评审专家，科技部项目评审专家，Cardiovascular Diabetology杂志副主编
主要从事糖、脂代谢紊乱介导靶器官损害的基础与临床研究，近年来先后主持国家自然科学基金6项，省部级课题7项，获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、华夏医学科技奖三等奖、浙江省科技进步奖一等奖、江苏省科技进步奖二等奖等成果奖励9项。以第一或通讯作者在Hepatology、J Am Soc Nephrol、Cell Death Differ、Cardiovasc Res等国际知名杂志累计发表SCI收录论文49篇。

参考文献
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