编者按

C3肾小球病与原发性免疫复合物型膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一类以补体C3调节异常为核心病理特征的罕见肾小球疾病，其共同病理表现为肾小球内异常C3沉积，最终常导致不可逆性肾损伤，甚至肾衰竭。

补体系统激活异常是C3肾小球病和免疫复合物型MPGN的核心发病机制，尽管两者在组织学特征上存在差异，但补体调节紊乱均是驱动疾病进展的关键因素。因此，靶向补体激活通路的抑制剂成为这类疾病治疗的研究方向。Pegcetacoplan作为一种新型C3/C3b双靶点抑制剂，能够同时阻断补体经典途径、凝集素途径和旁路途径的激活，直接抑制C3和C5转化酶活性，为阻断肾小球补体沉积和肾损伤提供了新的治疗策略。近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的VALIANT Ⅲ期临床试验结果为该类疾病提供了治疗新选择。

一、研究背景

C3肾小球病与原发性免疫复合物型MPGN是两种罕见的肾小球病变，其特征为C3调节异常，通常导致肾小球C3异常沉积并引发不可逆的肾脏损伤。数据显示，诊断后10年内，高达50%的患者会进展为晚期肾衰竭，最终需接受透析或肾移植治疗。复发性C3肾小球病可导致高达60%的移植肾功能失败。尽管原发性免疫复合物型MPGN具有独特的组织学特征——除C3肾小球病中观察到的肾小球C3沉积外，还伴有免疫球蛋白沉积，但补体调节异常仍是这两种疾病发病机制的核心。

Pegcetacoplan通过结合C3及其活化片段C3b，从而调控C3的裂解及下游补体效应分子的生成。该药物通过靶向C3和C3b，经由经典补体途径、凝集素途径及替代补体途径抑制补体激活。此外，Pegcetacoplan通过抑制C3b在复合物中的作用，直接抑制C3和C5转化酶的活性，为阻断肾小球补体沉积和肾损伤提供了新的治疗策略。

既往Ⅱ期研究显示，Pegcetacoplan可以有效且安全治疗C3肾小球病与原发性免疫复合物型MPGN患者，此次VALIANT研究旨在评估Pegcetacoplan治疗青少年和成年C3G和免疫复合物型MPGN患者（包括原发性肾脏疾病及肾移植后复发的患者）的疗效与安全性。

二、研究设计

VALIANT试验是一项多中心、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床试验。该试验在19个国家的122个研究中心开展，试验设计包含四个阶段：10周筛选期、26周随机对照治疗期、26周开放标签治疗期，以及未进入长期延伸试验患者的8周随访期。
试验采用1:1随机分组方式，将261例符合条件的患者分为Pegcetacoplan治疗组（n=63）和安慰剂对照组（n=61）。主要终点为第26周时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）相对基线的对数转换比值。关键次要终点为肾脏复合终点（eGFR稳定[eGFR降低≤15%]和UPCR降低≥50%）、UPCR降低≥50%的患者比例、C3肾小球病组织学指数活动评分变化、C3免疫荧光染色强度降低≥2级以及eGFR变化等。

三、研究结果

1、主要终点

治疗26周后，Pegcetacoplan组蛋白尿的降幅显著高于安慰剂组：UPCR几何平均变化为-67.2%（95%CI：-74.9~-57.2），而安慰剂组为2.9%（95%CI：-8.6~15.9），相对差异为68.1%（95%CI：57.3~76.2；P<0.001，图1A）。此外，pegcetacoplan组在治疗启动后第4周（首次采样时）即观察到蛋白尿减少，并持续至第26周；而安慰剂组的蛋白尿水平基本未见变化。亚分析显示，蛋白尿减少程度在各患者亚组间总体一致，包括无论是否使用免疫抑制剂（图1B）。

图1. 第26周时UPCR的变化

2、次要终点

在对5项次要终点分层检验中（表1），与安慰剂组相比，Pegcetacoplan组达到肾脏复合终点（估算肾小球滤过率[eGFR]稳定且UPCR降低≥50%）的患者比例显著更高（49% vs. 3%）（RR 14.4，95%CI：3.7~56.9；P<0.001），这一差异主要由蛋白尿下降驱动——Pegcetacoplan组UPCR降低≥50%的患者达60%，而安慰剂组为5%（RR 12，95%CI：4.0~36.1；P<0.001）。

在事后分析中，pegcetacoplan组第26周时UPCR<1 g/g的患者比例较基线明显增加（基线时8% vs. 第26周时51%），肾病范围内UPCR≥3 g/g的患者比例明显下降（38% vs. 14%），以及eGFR稳定或改善（eGFR下降≤15%）的患者比例高于安慰剂组（68% vs. 61%）。

在69例可评估肾活检样本的患者中，Pegcetacoplan组74%（26/35例）的患者C3免疫荧光染色强度降低≥2级，安慰剂组仅为12%（4/34例），相对风险为6.2（95% CI：2.4~15.9），这一结果直接证实了Pegcetacoplan能够有效减少肾小球内C3沉积，从病理层面改善疾病状态。尽管pegcetacoplan组C3肾小球病组织学指数活动评分的变化数值上高于安慰剂组，但未达到显著差异，这可能与样本量、评分系统的敏感性等因素相关。

在eGFR变化方面，从基线至 26 周，Pegcetacoplan 组的 eGFR 最小二乘均值变化为 - 1.5ml/min/1.73m²（95% CI：-5.9~2.9），而安慰剂组为 - 7.8ml/min/1.73m²（95% CI：-11.6~- 4.0），两组差异为 6.3ml/min/1.73m²（95% CI：0.5~12.1），提示 Pegcetacoplan 能够有效稳定患者的肾功能，延缓 eGFR 下降。

表1. 关键次要终点

治疗期间，Pegcetacoplan组不良反应发生率与安慰剂组相当，分别为84%、93%，未发生由荚膜细菌引起的严重感染。1例死于新冠肺炎。未发生移植物排斥或丢失。

四、总结

VALIANT临床试验结果证实，Pegcetacoplan作为一种新型C3/C3b双靶点抑制剂，在治疗C3肾小球病和原发性免疫复合物型MPGN方面具有显著的疗效和良好的安全性。治疗26周后，Pegcetacoplan组患者的蛋白尿相对减少68.1%，显著高于安慰剂组，且在复合肾脏终点、肾功能稳定和肾小球C3沉积改善等方面均表现出卓越疗效。该药物的疗效适用于广泛人群，包括青少年、成人、肾移植后复发患者以及正在接受免疫抑制剂治疗的患者。在安全性方面，Pegcetacoplan的不良事件发生率与安慰剂相当，无严重荚膜细菌感染和移植物排斥事件发生，耐受性良好。随着长期研究数据的不断积累，Pegcetacoplan有望成为C3肾小球病和免疫复合物型MPGN治疗的新选择。

参考文献

F. Fakhouri, et al. N Engl J Med. 2025; 393: 2210-20.