胶原Ⅲ肾病（collagen Ⅲ glomerulopathy）又称胶原纤维性肾小球病，其特征为系膜基质和内皮下间隙内非典型Ⅲ型胶原纤维（纤维的两端常弯曲和磨损，松散聚集）大量积累和血清中Ⅲ型前胶原肽（PⅢNP）水平明显升高。胶原Ⅲ肾病于1979年首次由Arakawa等在日本肾脏病年会上作为一个可能的新疾病被报告。1990年，Ikeda等学者经免疫荧光染色证实电镜观察到的胶原纤维为Ⅲ型胶原。本病极为罕见，是一种全球存在的罕见疾病。有家系发病的报道，提示该病可能存在常染色体隐性遗传。目前尚不能确定该病是原发性肾脏疾病还是全身性疾病的表现。

一、病因与发病机制

原因和发病机制尚不明确。虽然这种疾病的报道是零星的，但是患者的父母和兄弟姐妹没有肾脏疾病的情况少见，这说明了胶原纤维化肾小球病可能是作为常染色体隐性遗传的遗传性疾病，但迄今所报道的个案仅100余例，很难从中分析出遗传模式。

另一个存在争议的问题是胶原纤维化肾小球病是原发性肾脏疾病还是全身性疾病在肾脏的表现，即异常胶原来源于肾小球内还是肾外。肾小球的胶原纤维分布在靠近系膜细胞的部位，系膜细胞能产生Ⅲ型和Ⅳ型胶原纤维。在胶原纤维化肾小球中，系膜细胞的平滑肌肌动蛋白染色为阳性，表明系膜细胞活化。有趣的是，白介素4（IL4）选择性地刺激肾小球系膜细胞合成亚型胶原蛋白，抑制Ⅰ型和V型胶原的合成。此外，IL4转基因小鼠发生的肾小球硬化不存在免疫球蛋白的沉积，IL-4抗体可以延缓疾病的发展。因此，IL-4可能与肾小球亚型胶原纤维的产生过多有关，导致原发性肾小球纤维化。肾小球上皮细胞也能合成胶原Ⅲ。然而，目前尚不清楚内皮下胶原纤维是否是由上皮细胞或内皮细胞产生[1]。

胶原Ⅲ肾病可能是一种全身性疾病，与Ⅲ型胶原的异常代谢有关。虽然大多数情况下，Ⅲ型胶原仅出现于肾脏局部，但是在部分患者中，脾脏、肝脏、心肌和甲状腺等器官均可存在特殊的胶原纤维大量累积。在一个存在exostosin-1 基因突变的家族中，一名患者同时合并有肝窦纤维化和多发性外生骨疣。异常高血清PⅢNP水平的发现更表明该疾病可能是全身性的。

二、肾脏病理

光镜下，肾小球体积增大，毛细血管袢呈分叶状，系膜区增宽，毛细血管壁增厚。这是由于胶原在毛细血管壁的内皮下沉积的缘故，细胞数没有增加。细胞外浸润异常，PAS弱阳性或阴性，银染阴性，Masson染色显示肾小球基底膜和系膜区呈现与肾间质相同的绿色或蓝色，刚果红染色阴性。基底膜无增厚，极少数出现双轨征。随着疾病的进展，毛细血管受压迫可引起节段硬化。该疾病没有新月体形成。小管间质的萎缩和纤维化反映了疾病的进展，动脉内膜纤维化和小动脉病变玻璃样变一般都与高血压有关。特异性的Ⅲ型胶原的免疫过氧化物染色阳性。

免疫球蛋白及补体的免疫荧光是阴性的，除非进展为节段肾小球硬化。Ⅲ型胶原的免疫荧光标记抗体在系膜区和毛细管壁呈阳性。因为在许多肾小球疾病的晚期，Ⅲ型胶原可以出现在系膜区，因此单纯发现肾小球存在Ⅲ型胶原不能诊断该疾病，应结合光镜下的改变来诊断电镜显示大量胶原纤维出现是其独特的病理特点。特别是对于免疫组织化学显示肾小球基底膜的Ⅲ型胶原呈不连续阳性的病例，电镜检查结果对于病变的确诊是必需的。有些报道发现，使用针对慢性血栓性微血管病的电镜染色，系膜基质和/或内皮下毛细血管壁可见白色透明物质的沉积。清楚地呈现带状胶原通常需要使用磷钨酸或单宁酸染色。典型病变的Ⅲ型胶原纤维是弯曲的，排列具有周期性，横纹间隔约60nm，也类似于正常的Ⅲ型胶原蛋白。没有电子致密物沉积，足细胞足突融合。致密层正常，没有透亮区或“虫蚀”现象。应当强调的是，一些学者认为该疾病类似于纤维性肾小球肾炎、免疫管状肾小球病、冷球蛋白血症，是由某种物质的沉积所导致的疾病。然而，Ⅲ型胶原不应该被认为是免疫学的沉积物质，而是异常胶原蛋白的表达[2,3]。

三、临床表现

该疾病可以发生在任何年龄，但大多数报道的患者是成年人，没有性别的差别。临床上多数有蛋白尿，50%表现为大量蛋白尿，可伴有镜下血尿。高血压发生在早期，约三分之二的患者在就诊时存在高血压。在成人，发展为尿毒症前常有慢性贫血，而微血管病性溶血性贫血可发生在儿童。一般没有肾外表现。肾功能一般正常或略有下降。然而，部分成人和儿童肌酐清除率进行性下降，大约50%进入终末期肾病。大多数报道的患者为散发。少数报道呈现家系遗传，提示常染色体隐性遗传，尤其是在儿童。因此，很可能根据年龄的不同存在2种不同的疾病形式[2,4]。

四、诊断

胶原的实验室检查结果无特殊，除了血清PⅢNP水平的增高。因为该检查不是常规检查，该疾病的诊断依靠肾活检。

五、鉴别诊断

（一）甲髌综合征

甲髌综合征（nail-patella syndrome）的患者在临床上存在全身性指甲、骨及软骨发育异常，又称遗传性骨软骨发育不良，属于常染色体显性遗传，基因异常位点位于9号染色体长臂（9q34），发病年龄较早。肾脏病变与胶原Ⅲ肾病相似，但电子显微镜下常见基膜不规则增厚，伴明显的透亮区，异常的胶原纤维见于致密层和内疏松层，系膜区少见且无系膜基质插入至内皮下。相反，胶原Ⅲ肾病患者无指甲-髌骨发育异常，肾小球基底膜的致密板厚度是正常的，并且缺乏透亮区域或所谓的“虫蛀”外观，系膜区、内皮下（内疏松层）增宽。

（二）膜增生性肾炎

光镜下胶原Ⅲ肾病可以有类似于膜增生性肾炎（MPGN）I型的双轨征，但是MPGN中的双轨征的病变更为广泛，并且胶原亚肾病没有高度增生的肾脏固有细胞，免疫球蛋白及补体沉积，以及毛细血管袢内皮下较多电子致密物沉积。

（三）血栓性微血管病

尽管血栓性微血管病患者光镜下肾小球外周袢内皮下区域增宽与胶原肾病相似，但电镜观察前者在增宽的内皮下区域中可见无定形的物质、细胞碎屑和变形的红细胞，内皮细胞与基膜剥离，无系膜区胶原纤维。

（四）系膜结节状硬化肾小球病

系膜结节状硬化肾小球病包括结节型糖尿病肾小球硬化症、淀粉变性肾小球病、轻链和重链蛋白沉积型肾小球病、特发性系膜结节状硬化肾小球病等。

各种系膜结节状硬化肾小球病的光镜病变与Ⅲ型胶原肾小球病相似，但免疫组织化学和电镜检查则截然不同，比如胶原亚肾病没有糖尿病肾病的过碘酸-希夫染色阳性轻链沉积，以及淀粉样变的刚果红染色阳性。

（五）纤维性肾小球病

以肾小球内非刚果红染色的微细纤维沉积为特征，与本病的主要区别在于纤维性肾小球病（fibrillary glomerulopathy，FGP）常常为免疫介导的疾病，组织学改变以膜性、膜增生性及系膜病变为特征。电子显微镜观察两病在肾小球中的纤维成分不一，FCP者纤维直径约15～30mm，排列杂乱，无固定位置，而胶原Ⅲ肾病为成束、粗大的有明、暗带的胶原纤维，直径约为40~70nm，且有特定的沉积部位。

（六）纤维连接蛋白肾小球病

纤维连接蛋白肾小球病（fibronectin glomerulopathy，FNG）是新发现的以纤维样物质沉积为特征的另一种肾小球疾病，临床上多见肾脏范围的蛋白尿，组织学以肾小球系膜增宽，电镜观察GBM增厚为特征，可见直径10~15nm的纤维样物质沉积，免疫组织化学染色证实肾小球内存在纤维连接蛋白。

（七）免疫管状肾小球病

免疫管状肾小球病（immunotactoid glomerulopathy，ITG）是另一种不常见的在肾小球中可见纤维样物质沉积的疾病。纤维的特点是中空或圆柱状的，直径20~50nm，光镜下以系膜病变为主，免疫荧光染色粗颗粒的IgG和C3在系膜区或外周袢分布。患者以蛋白尿、肾病综合征或血尿为主要临床表现，ITG常与潜在的淋巴增生紊乱有关。

六、治疗及预后

作为一种罕见病，至今全球范围仅报道胶原Ⅲ肾病患者100余例，无相关治疗研究，总体来看对于胶原Ⅲ肾病目前尚无特异性治疗，只能降蛋白尿、降压对症处理，总体预后差。早期曾有研究采用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗，但未显示出明确效果。与其他遗传性蛋白尿性肾脏疾病相似，目前大多数研究采用血管紧张素转换酶抑制剂和限制蛋白摄入量，以期望降低蛋白尿、控制高血压、延缓肾功能进展，但总体预后差，多在10年内进展至肾功能异常，严重者可至肾衰竭。肾移植可能是治疗进入终末期肾病患者的一种选择，但目前病例数少、随访时间短，且已有报道移植肾也可以罹患胶原Ⅲ肾病[5-7]。

参考文献：
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[2] Wilson AV, Costigliolo F, Farris AB, Rengen R, Arend LJ. Collagen Type Ⅲ Glomerulopathy.Kidney Int Rep. 2021;6(6):1738-1742. Published 2021 Mar 30. 
[3] Miyake M, Katayama K, Ehara T, et al. Collagenofibrotic Glomerulopathy.Intern Med. 2021;60(6):911-915. 
[4] Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD Atlas of Renal Pathology: Type Ⅲ Collagen?Glomerulopathy.?Am J Kidney Dis. 2017;69(6):e25-e26. 
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