编者按：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎是一类累及多系统的自身免疫性疾病，可导致肺、肾等重要脏器功能损伤，其发病与遗传、感染及药物暴露密切相关。丙硫氧嘧啶（PTU）作为临床治疗甲状腺功能亢进症的常用药物，虽疗效确切，但可诱导机体产生多克隆ANCA，进而诱发药物相关性小血管炎，发生率约占PTU治疗人群的5%~10%，且临床表现复杂多样，易与原发性小血管炎、肺出血-肾炎综合征等疾病混淆，误诊率较高。此类药物诱导的小血管炎在停药后经规范免疫抑制治疗，多数患者预后良好，早期识别与干预是改善结局的关键。本文报道1例青年女性甲亢患者因PTU加量后诱发多脏器受累的ANCA相关性小血管炎，结合临床诊治经过及文献复习，探讨其发病机制、鉴别要点与治疗策略，为临床实践提供参考。



一、临床资料

女性，20岁。主诉：颈部肿大2年，关节肌肉痛5个月，咯血、血尿3个月。

现病史：患者2年前因颈部肿大、心悸、突眼于外院查T3、T4水平升高，TSH降低，诊为“甲状腺功能亢进症”，予以丙硫氧嘧啶（PTU）100mg/d治疗。5个月前因甲亢加重将PTU加量至每日300mg，之后出现游走性关节痛、肌肉痛及皮疹。3个月前无诱因出现干咳、憋气、痰中带血；尿色为深茶色，于外院查Hb78g/L,胸片示“双肺渗出性病变”。1个月前出现双眼发红,听力下降。1周前咯血加重,为进一步诊治入院。发病以来体重下降4kg。

既往史：无特殊。

入院查体：血压110/70 mmHg，心率120次/分。一般状况差，贫血貌，眼睑无水肿。突眼、甲状腺Ⅱ度弥漫性肿大。双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少许湿啰音。心率96次/分，律齐。肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。

辅助检查：WBC 8.8×108/L，Hb 90g/L，PLT 393×108/L。尿常规：蛋白（++），镜检RBC 10~15/HP。尿RBC位相示变形RBC尿。乙肝五项：抗-HBs和抗-HBc阳性、余阴性。血气分析：pH 7.48，PO2 73 mmHg，PCO2 39.1 mmHg。CCr 84.84 ml/min，24小时尿蛋白定量：1.86g。ESR 5 mm/h。免疫球蛋白、RF、CRP均正常。T3、T4正常、TSH 0.05μIU/ml↓。胸片：双肺纹理增多，弥漫斑点及结节影，符合肺出血。

初步诊断：肺出血-肾炎综合征；低氧血症；甲状腺功能亢进症。

二、诊断思路和临床诊治经过

该患者为青年女性，在甲亢治疗基础上先后出现全身多系统受累的表现，需要排除自身免疫性系统性疾病。入院后检查ANA、抗dsDNA、ENA阴性，抗GBM抗体阴性，但P-ANCA和抗MPO抗体阳性（141%），抗PR3抗体阴性。因此诊断为ANCA相关小血管炎。患者有服用PTU的病史，推测该患者的ANCA可能为PTU所致。鉴于药物引起的ANCA多可识别多种靶抗原，进一步检测其他少见的ANCA靶抗原，显示抗天青杀素（AZU）抗体及抗乳铁蛋白（LF）抗体阳性。为判断患者肾脏病理的病变活动情况，进行肾活检，结果显示免疫荧光：IgG（++），IgA（++），IgM（++），C3（++），C1q（+），FRA（+），ALB（-），颗粒样系膜区沉积。光镜可见28个肾小球，1个节段性纤维素样坏死，1个细胞性、3个小型细胞性新月体形成，余肾小球基底膜空泡变性，上皮下嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮空泡及颗粒变性，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润。小动脉管壁增厚，内膜增生，管腔狭窄。符合局灶坏死性肾小球肾炎。结合患者应用PTU病史、多克隆ANCA阳性，肾活检IF可见免疫球蛋白和补体沉积，高度怀疑药物（PTU）所致。

入院后停用PTU，予甲泼尼龙冲击1个疗程（400~500 mg/d，共3天）和2次血浆置换。患者咯血好转，胸片渗出病变减少至消失。随后给予泼尼松50 mg/d和环磷酰胺100 mg/d治疗，4周后患者病情获得完全缓解，泼尼松逐渐减量至停用，环磷酰胺应用3个月后停药，未给予维持治疗。

目前患者随访已将近10年，血管炎未复发。

最终诊断：丙硫氧嘧啶引起的ANCA相关性小血管炎；小血管炎肾脏损害；小血管炎肺部损害；甲状腺功能亢进症。

三、讨论

引起ANCA相关小血管炎的药物包括丙硫氧嘧啶、肼屈嗪、米诺环素、青霉胺D、柳氮磺胺吡啶、氯氮平和苯妥英等，其中丙硫氧嘧啶引起者研究最为充分。文献报道抗甲状腺药物引起ANCA阳性的比例为4%~46%。有学者对甲亢患者进行了ANCA检测，结果发现应用PTU的患者中ANCA阳性率为22.6%；而这其中又有约1/4出现小血管炎临床表现[1]。

虽然应用PTU的患者可以出现血清ANCA阳性，但并非这些患者临床都会发生小血管炎。如前所述，仅有约1/4的ANCA阳性患者会发生小血管炎。对比同为血清ANCA阳性但临床上发生与不发生小血管炎的患者血清抗MPO抗体的差异，结果发现，相对于不发生小血管炎的患者，发生小血管炎的患者血清抗MPO抗体阳性率高、效价高以及亲和力高。此外发生小血管炎的患者血清中出现抗内皮细胞抗体的阳性率也显著高于不发生小血管炎的患者。其他危险因素包括长期应用PTU以及血清ANCA识别多种靶抗原者。

PTU诱发的ANCA相关小血管炎需要与原发性小血管炎相鉴别。原发性小血管炎血清ANCA多只识别一种靶抗原，即PR3或MPO；而PTU诱发的ANCA可以识别多种靶抗原，除了PR3和MPO之外，还可以识别弹力蛋白酶、组蛋白酶G、乳铁蛋白、天青素等，提示PTU诱发的ANCA是B细胞多克隆活化的结果。此外，PTU诱发的抗MPO抗体在免疫学特性与原发性小血管炎患者的血清抗MPO抗体之间存在很大差别。相对于原发性小血管炎患者的抗MPO抗体，PTU诱发的MPO抗体缺少IgG3亚型、效价高而亲和力低、识别的抗原决定簇位点局限以及识别MPO分子的线性表位。由于IgG3有较强的固定和激活补体的能力，因此推测PTU诱发的MPO抗体致病能力较弱。在PTU诱发的小血管炎临床缓解后，抗MPO抗体可以长期保持阳性，然而抗MPO抗体的IgG4亚型却迅速下降，这与原发性小血管炎缓解期抗MPO抗体IgG4亚型长期保持阳性是不同的。由于IgG4亚型的产生是由于抗原的长期慢性刺激，因此推测PTU诱发的MPO抗体的产生可能是由于长期应用PTU的结果，而停用PTU之后，抗MPO抗体的效价就迅速下降。以上研究均提示PTU诱发的ANCA与原发性小血管炎的ANCA在产生机制上存在差异[2,3]。

关于PTU诱发ANCA相关性小血管炎的治疗，核心原则是早期停用诱发药物，并根据患者的脏器受累情况制定个体化的免疫抑制治疗方案。首先，停用PTU是治疗的关键前提，对于仅表现为关节痛、皮疹等非特异性症状，无明显内脏损害的轻症患者，停药后症状多可自行缓解，无需进一步免疫抑制治疗；而对于合并肺出血、肾功能损伤等严重内脏损害的患者，如本例患者出现咯血、血尿、蛋白尿及肾小球新月体形成，则需要及时采取强化免疫抑制治疗。目前，临床上常用的强化治疗方案包括大剂量糖皮质激素冲击治疗联合血浆置换，糖皮质激素可通过抑制炎症反应、减少自身抗体产生发挥作用，甲泼尼龙冲击治疗的剂量通常为400~500mg/d，连用3天，可快速控制肺部出血和肾脏炎症；血浆置换则可直接清除患者体内的致病性抗体、免疫复合物及炎症介质，对于严重肺出血患者具有不可替代的作用。在强化治疗后，需予口服糖皮质激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂进行维持治疗，环磷酰胺作为经典的烷化剂类免疫抑制剂，可抑制B细胞增殖分化，减少抗体产生，其常规剂量为100mg/d，口服3~6个月，具体时长需根据患者的病情缓解情况调整[4-6]。本例患者在接受甲泼尼龙冲击+血浆置换治疗后，咯血症状迅速缓解，肺部渗出病变消失，随后予泼尼松联合环磷酰胺维持治疗4周即达到完全缓解，停药后随访近10年无复发，这一良好预后充分体现了早期规范治疗的重要性。此外，对于甲亢的后续治疗，需避免再次使用PTU，可更换为甲巯咪唑，甲巯咪唑诱发ANCA相关性小血管炎的风险显著低于PTU，也可根据患者情况选择放射性碘治疗或甲状腺手术治疗，从根本上控制甲亢病情。

在预后方面，PTU诱发的ANCA相关性小血管炎总体预后优于原发性小血管炎，这主要得益于药物诱因的可去除性。多数患者在停用PTU并接受规范治疗后，脏器功能可完全恢复，复发率较低，如本例患者随访近10年无复发，肾功能及肺部影像学检查均无异常。但需要注意的是，部分患者若延误治疗，导致严重的肺出血或不可逆的肾功能损伤，则可能影响远期预后，甚至危及生命。因此，临床医师在使用PTU治疗甲亢时，需加强用药监测，对于用药时间较长或剂量较大的患者，应定期检测ANCA及靶抗体，同时告知患者若出现关节痛、皮疹、咯血、血尿等症状，需及时就医，做到早期识别、早期诊断、早期治疗。



综上所述，PTU诱发的ANCA相关性小血管炎是一种可防可治的药物不良反应，其临床表现复杂多样，易与其他自身免疫性疾病混淆，临床医师需提高警惕，结合患者的用药史、血清学检查及病理结果进行综合判断。早期停用PTU并根据脏器受累情况制定个体化治疗方案，是改善患者预后的关键。本例患者的诊疗过程为临床实践提供了典型的参考案例，也提示我们在临床用药过程中，需充分权衡药物的疗效与安全性，加强药物不良反应的监测，以保障患者的用药安全。

参考文献：
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[3] Chen YX, Zhang W, Chen XN, et al. Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated renal vasculitis versus primary ANCA-associated renal vasculitis: a comparative study.
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[5] Chen YX, Zhang W, Chen XN, et al. Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated renal vasculitis versus primary ANCA-associated renal vasculitis: a comparative study.
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[6] Zhou H, Lai S, Chen J, Wang Y, Fu S, Chen Z. Propylthiouracil-induced ANCA-associated vasculitis complicated by granulocytopenia and hemophagocytosis: a case report.
Front Med (Lausanne). 2025;12:1578726.