编者按：变应性肉芽肿性血管炎（AGPA）是一种罕见的系统性小血管炎，典型表现为哮喘、嗜酸性粒细胞增多及多脏器损害三联征。临床确诊主要依赖临床表现与血清学检查（如ANCA），但该病发病率低且异质性强，极易漏诊。值得注意的是，由AGPA导致的慢性肾功能衰竭（CRF）并不多见，且当患者缺乏典型呼吸道症状或多系统受累时，诊断极具挑战性。此类不典型病例往往因无法满足常规诊断标准而被误诊为原发性肾小球疾病，导致错失免疫抑制治疗的最佳时机[1]。本文报道一例以恶性高血压及CRF为唯一表现的AGPA病例。患者无哮喘史，ANCA阴性，最终通过肾活检病理确诊。旨在通过分析该病例，强调在CRF病因筛查中，即使缺乏典型症状，也应高度警惕血管炎可能；同时指出肾活检对于明确病理本质、打破“多脏器受累”诊断刻板印象的关键价值。

1.病历摘要

患者，男性，29岁。因“夜尿增多2年，发现血压和血清肌酐明显升高1个月”入院。

2年前患者在无明显诱因下开始出现夜尿增多，2次/晚，但无其他症状，未作任何检查。1个月前因乏力、头昏、视物模糊，当地医院检查发现血压明显增高达160/110 mmHg，尿蛋白3+，尿RBC 0~1/HP，BUN 14.8 mmol/L，Scr 456.1 μmol/L。给予硝苯地平，西拉普利治疗，血压可以降至正常，但肾功能无好转，为进一步诊治收住入院。病程中无发热、哮喘、鼻炎、皮疹及关节痛等症状。发病后尿量1500~2000 ml/24h。

既往史、个人史与家族史无特殊。

体格检查：体温37.0℃，血压 左上肢140/90 mmHg，右上肢135/85 mmHg（服降压药后）。神志清楚，发育正常，营养中等，轻度贫血貌，全身无浮肿，皮肤无黄染及皮疹，感觉无异常。浅表淋巴结未触及，两肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜听诊区均未闻及病理性杂音，腹壁柔软，肝脾肋下未触及，腹部未闻及血管杂音。四肢关节活动正常，动脉搏动无减弱，两侧对称。

辅助检查：尿液检查：蛋白定量3.54 g/24h，尿蛋白谱显示为混合性蛋白尿。尿RBC 55万/ml，多形型，嗜酸性粒细胞1100/ml，C3 14.0 mg/L。肾小管功能：溶菌酶＞25 mg/L，NAG 25.1 U/（g·cr），禁水13h尿渗量345 mOsm/（kg·H2O）。肾小管酸化功能检查：pH 6.1，NAC 3 mmol/L，HCO3- 315 mmol/L，TA 8 mmol/L，NH4+ 10 mmol/L，NH4+/TA 1.25。血常规：Hb 95 g/L，WBC 5×109/L，N 64%，L 26%，嗜酸性粒细胞10%，嗜酸性粒细胞计数0.5×109/L，PLT 120×109/L。血生化：白蛋白31.9 g/L，球蛋白18.1 g/L，BUN 17.8 mmol/L，Scr 429.6 μmol/L，Ccr 13.43 ml/（min·1.73m²），钾4.6 mmol/L，钠140 mmol/L，氯111 mmol/L，TCO2 21 mmol/L，钙1.9 mmol/L，磷2.4 mmol/L，TC 5.4 mmol/L，TG 2.55 mmol/L，空腹血糖4.5 mmol/L，餐后2小时血糖6.5 mmol/L。免疫学：ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、RF、ANCA（包括MPO-ANCA及PR3-ANCA）及AECA均为阴性。IgG 8.3 g/L、IgA 3.0 g/L、IgM 0.75 g/L、IgE 23.1 U/L，血清补体水平正常。冷球蛋白95 mg/L。大便检查：隐血试验阴性，未检出虫卵。

胸片：两肺纹理清晰，未见浸润性病灶。B超检查：肝内回声正常，血管纹路清晰，门静脉内径1.0 cm，胆囊及脾脏无异常；左肾96.1 mm×41.8 mm×43 mm，右肾91.2 mm×38.9 mm×41 mm，双侧肾上腺未见增大及占位。心电图：窦性心律。心动超声：左心室内径增大，无明显心包积液。血管彩色多普勒：肾内血流欠丰富，各血管峰值流速减低，各血管阻力指数PI、RI增高。骨髓常规：骨髓增生活跃，粒红各系细胞比例形态正常。眼底检查：动脉变细（A：V=1:3），反光增强，视盘旁片状出血，后极部见絮软性渗出，黄斑部硬性渗出。

肾活检病理：光镜：共10个肾小球，6个肾小球性废弃，其余肾小球细胞数明显减少，30~50个/球，基质增多，肾小球毛细血管袢塌陷、皱缩，大部分闭锁，偶见袢开放，数处假小管形成，包囊壁断裂。肾小管数量减少，残余肾小管萎缩、TBM增厚，部分扩张，内见巨大蛋白管型。间质弥漫嗜酸性粒细胞及单个核细胞浸润，嗜酸性粒细胞聚集成堆，形成肉芽肿样病变（图1）。小叶间动脉纤维素样坏死，血管壁增厚明显，部分管腔闭锁。肾间质小动脉血栓形成，内膜下见RBC碎片（图2）。肾间质见大量RBC。免疫病理：IgG++、IgA++、IgM++、C3++、C4和C1q+弥漫沉积于系膜区及血管袢。肾间质CD4 308/mm³，CD8 168/mm³，CD68 1016/mm³，PCNA 72/mm³，ICAM 细胞216/mm³。


图1. 肾间质中大量嗜酸性粒细胞，呈“肉芽肿样”病变

图2. 肾间质小动脉血栓形成，内膜下见RBC碎片

2.治疗及随访

入院后应用硝苯地平及苯那普利控制血压在130/80 mmHg。虽然患者肾组织已出现广泛纤维化，但仍有活动性血管炎、间质大量嗜酸性粒细胞及大量PCNA细胞浸润，表明病变仍处于活动，乃给予甲泼尼龙0.5 g静脉滴注，每日1次连续6天，此后改用口服泼尼松30 mg/d。甲泼尼龙冲击治疗后，患者尿量及血压无明显变化，但血及尿嗜酸性粒细胞迅速消失，BUN及Scr经过短期升高后缓慢下降，治疗2个月后Scr降至175 μmol/L，此外尿蛋白及尿RBC数量也明显减少。

最后诊断：变应性肉芽肿性血管炎；肾脏嗜酸性粒细胞性肉芽肿。

3.病例分析

本例患者主要表现为恶性高血压HBP及肾功能不全，尽管发现时间短，但B超显示双肾无肿大，结构不清，皮质回声增强，而且已有夜尿增多2年余，因此属于慢性肾功能衰竭（CRF）。患者有恶性HBP的表现，但在血压基本得到控制的情况下，仍持续存在大量蛋白尿，尿沉渣检查发现多形型RBC及大量嗜酸性粒细胞，表明肾脏损害不是单纯恶性HBP所致，而是存在肾小球病变，HBP为继发性。本例与某些原发性肾炎特别是临床有HBP的IgA肾病临床表现很相似，但有两点不符合。①尽管已经发生严重肾功能不全，但双肾体积并未明显缩小。②外周血及尿嗜酸性粒细胞增多，特别是尿嗜酸性粒细胞明显增多。

抓住嗜酸性粒细胞增多这一线索，CRF的病因需考虑。①过敏性间质性肾炎：单纯药物过敏性间质性肾炎，临床呈急性经过，往往伴有全身性症状如发热、皮疹、双肾增大，一般无严重HBP及大量蛋白尿，因而本病例不符合。但在原有肾脏病变的基础上合并过敏性间质性肾炎时，临床表现可类似本例，本例发病前无使用任何药物史，因此这种可能性不大，确诊依靠肾活检。②嗜酸性粒细胞白血病：白血病性嗜酸性粒细胞在肾组织大量浸润可以导致肾功能衰竭，但本病罕见，血嗜酸性粒细胞常达90%，骨髓嗜酸性粒细胞常＞50%，肝（脾）大，肾脏也应增大，本例患者无这些特点。③胶原血管病：特别是系统性血管炎，临床往往有严重HBP及肾功能衰竭，肾脏大小与肾功能衰竭程度不平行。应首先考虑变应性肉芽肿性血管炎（allergic granulomatous with angiitis，AGPA，也曾称为Churg-Stuauss综合征），此外微型多动脉炎（MPA）及肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA，曾称为Wegener肉芽肿）也可以有严重肾功能衰竭及HBP，但一般不伴有嗜酸性粒细胞增多。MPA可以出现严重HBP、嗜酸性粒细胞增多，但不造成严重肾功能衰竭，除非有严重肾动脉狭窄[2,3]。这些疾病常有其他系统如消化道、神经系统、皮肤、关节及肺的受累，而本例患者无多脏器受损，临床证据不足，但不能排除不典型病例。单纯从临床表现无法确定诊断，血清学检查如ANCA也未能提供佐证，因此决定作肾活检。

肾活检组织学改变尽管显示大量肾小球硬化及广泛间质纤维化，但仍可见以下非常突出的病变。①肾间质小动脉坏死性血管炎。②血管外肉芽肿病变，嗜酸性粒细胞为主。③间质大量嗜酸性粒细胞浸润，但无肾小管炎。上述病理改变不符合过敏性间质性肾炎，而是提示存在一种伴有肉芽肿的血管炎。由于有肉芽肿形成，因此排除MPA，又有大量嗜酸性粒细胞浸润，GPA也可排除。结合外周血嗜酸性粒细胞增多，临床初步诊断为AGPA。与其他类型血管炎不同，激素治疗AGPA有较好疗效，本例患者经激素治疗后肾功能果然明显好转，进一步证明AGPA诊断正确。

AGPA是一种罕见的系统性小血管炎，临床发病率极低。多数患者肾脏损害轻微，严重肾功能衰竭者更为少见。由于临床表现不典型，该病存在较高的漏诊、误诊率，部分既往诊断为显微镜下MPA的患者实际可能为AGPA[4]。

本文报道的病例就呈现明显不典型特征：既无AGPA标志性的哮喘或过敏性鼻炎症状，血嗜酸性粒细胞仅轻度升高，也未出现多脏器损害，仅表现为肾脏受累。若未行肾活检获取病理证据，将无法按传统诊断标准确诊。

结合本病例的诊断，我们有以下临床体会：

1.CRF需明确病因：我国CRF以原发性肾小球肾炎最常见，但系统性血管炎等继发性病因所致肾功能衰竭可逆性较强，及时免疫抑制治疗可显著改善预后。临床需结合病史、实验室检查（如ANCA检测）及肾活检排查病因，避免延误病情。

2.AGPA诊断需结合临床与病理：典型AGPA分过敏性症状、嗜酸性粒细胞浸润、系统性血管炎三阶段，但部分病例表现不典型。其病理特征为坏死性小血管炎、血管外肉芽肿及嗜酸性粒细胞浸润，单次活检可能漏诊，需多部位、多次取材。ANCA对诊断有提示意义，但阴性不能排除AGPA。

3.动态认识多脏器损害特点：系统性血管炎病程漫长，不同阶段可能仅表现为单一脏器受累，经早期治疗后可不再进展。临床诊断不能拘泥于 “多脏器受累” 的刻板标准，需强调病理本质与动态随访。

总之，AGPA诊断无“金标准”，需综合临床、病理及动态观察，以减少漏诊误诊，改善患者预后。

参考文献：
[1] Narula N, Narula T, Derbes S, Espinoza LR. Churg-Strauss angiitis.Am J Med Sci. 2014;348(6):522-527. 
[2] Abril A. Churg-strauss syndrome: an update. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(6):489-495. 
[3] Tobiáš D, Brázdilová K, Killinger Z, Payer J. Mikroskopická polyangiitída [Microscopic polyangiitis]. Vnitr Lek. 2020;66(4):249-252.
[4] Trivioli G, Marquez A, Martorana D, et al. Genetics of ANCA-associated vasculitis: role in pathogenesis, classification and management. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(10):559-574.