编者按

2026年3月28日至31日，国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN 2026）在日本横滨举行。IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，近半数患者在诊断后10-20年内进展至肾衰竭，疾病负担沉重。近年来，靶向增殖诱导配体（APRIL）通路的治疗策略成为热点。本次WCN大会上，两项关于抗APRIL单克隆抗体Zigakibart的重磅研究引发关注：一项来自ADU-CL-19试验的长期亚组分析展示了Zigakibart在不同基线肾功能和蛋白尿水平下稳定的eGFR获益[1]；另一项SHIFT研究则首次通过治疗前后配对肾活检设计[2]，直接探究药物对肾组织IgA沉积的清除作用。本文将详细解读这两项研究，以期为临床实践提供参考。

ADU-CL-19试验亚组分析[1]：Zigakibart治疗100周eGFR稳定，不依赖基线eGFR和UPCR

01、研究背景

IgA肾病的核心发病机制是半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）产生过多，形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区，导致肾单位丢失。Zigakibart作为一种人源化IgG4单克隆抗体，可高特异性靶向并阻断APRIL，从源头减少致病性IgA1生成。此前ADU-CL-19试验的总体人群已报告了100周治疗后蛋白尿的快速持久下降和eGFR的稳定。然而，不同基线估算肾小球滤过率（eGFR）和尿蛋白肌酐比值（UPCR）水平的患者能否同样获益，尚需验证。

02、研究方法

ADU-CL-19是一项I/Ⅱ期试验，Part 3纳入40例经活检确诊的IgA肾病患者，中位治疗时间120周（范围2~127周）。患者接受Zigakibart 600 mg皮下注射每2周一次。本次亚组分析将患者按基线eGFR（<60和≥60 ml/min/1.73 m²）及基线24小时UPCR（<1和≥1 g/g）分层，评估治疗至第100周时eGFR的变化。

03、研究结果

结果显示，患者基线平均eGFR为73.4 ml/min/1.73 m2，第100周时为73.1 ml/min/1.73 m2，平均变化+1.2 ml/min/1.73 m2。

按基线eGFR分层（图1和2）：

eGFR<60组（占40.0%）：基线平均eGFR 48.4 ml/min/1.73 m²，第100周升至49.8 ml/min/1.73 m²，平均变化+2.2 ml/min/1.73 m²。

eGFR≥60组（占60.0%）：基线平均eGFR 90.1 ml/min/1.73 m²，第100周升至91.0 ml/min/1.73 m²，平均变化+0.47 ml/min/1.73 m²。

按基线UPCR分层（图1和2）：

UPCR<1 g/g组（占77.1%）：基线平均eGFR 74.2 ml/min/1.73 m²，第100周为74.1 ml/min/1.73 m²，平均变化+1.8 ml/min/1.73 m²。

UPCR≥1 g/g组（占22.9%）：基线平均eGFR 70.6 ml/min/1.73 m²，第100周为70.4 ml/min/1.73 m²，平均变化-0.4 ml/min/1.73 m²。


图1. 基线eGFR (A）和24小时UPCR (B）的亚组和平均基线eGFR


图2. 基线eGFR (A）和基线24小时UPCR (B）与基线eGFR的平均变化

04、安全性方面

结果显示，Zigakibart耐受性良好，100周内无治疗相关的严重感染或≥3级感染，无不良事件导致的停药或死亡。

05、研究结论

无论患者基线eGFR＜60 ml/min/1.73 m²或≥60 ml/min/1.73 m²，也无论基线UPCR<于1 g/g或≥1 g/g，Zigakibart治疗100周均可实现eGFR稳定。这是目前抗APRIL单抗在IgA肾病患者中报告治疗持续时间最长的数据。对于肾功能受损较重（eGFR <60 ml/min/1.73 m²）或蛋白尿水平较高（UPCR≥1 g/g）的患者，同样可获得明确的肾功能稳定。

SHIFT研究[2]：首次通过配对肾活检探明Zigakibart对肾组织IgA沉积的影响

01、研究背景

尽管临床指标（eGFR、蛋白尿）的改善令人鼓舞，但能否真正“清除”已经沉积在肾小球系膜区的免疫复合物，是验证疾病修饰的关键。目前尚无抗APRIL疗法对人类肾组织病理学改变的直接证据。SHIFT研究正是为此而设计，旨在通过治疗前后配对肾活检，评估Zigakibart对肾组织IgA沉积及其他组织学特征的影响。

02、研究方法

SHIFT是一项多中心、开放标签、Ⅱ期研究，计划纳入约32例原发性IgA肾病患者。关键入选标准包括：年龄≥18岁；eGFR≥45 ml/min/1.73 m²；持续性蛋白尿（24小时总尿蛋白≥0.5 g或UPCR≥0.5 g/g，尽管已接受最大耐受剂量支持治疗；或新诊断<6个月且初始蛋白尿>1.5 g/天）。排除继发性IgAN、IgA血管炎、免疫抑制剂治疗史等。

核心治疗方案：所有患者接受Zigakibart 600 mg皮下注射，每2周一次，持续24个月。

独特的活检设计（图3）

基线活检：在首次给药前完成（需恢复至少2周）。筛选前6个月内的合格活检可替代。新诊断患者（36个月内）可直接使用诊断性活检作为基线。

治疗中活检：患者随机分配至A组（第1年末）或B组（第2年末）进行第二次活检。


图3. SHIFT 试验设计

主要终点为从基线至治疗中活检的肾小球IgA沉积变化（免疫荧光/免疫组化评估），次要终点为MEST-C评分变化、CD68+巨噬细胞浸润变化、安全性等。

03、研究意义与展望

SHIFT研究将首次提供抗APRIL疗法对人类肾组织病理学改变的直接证据。若能证实系膜区IgA沉积减少甚至清除，将强有力地支持Zigakibart的疾病修饰作用，并为临床治疗策略的优化提供组织学依据。该研究目前正在入组中，结果值得期待。

总结与探讨

在WCN 2026大会上，Zigakibart在IgA肾病管理中的最新研究成果得到了充分展示，进一步验证了其疗效潜力。

ADU-CL-19试验的长期亚组分析表明，Zigakibart在不同基线eGFR和UPCR水平的患者中均能实现eGFR的长期稳定，尤其是在基线肾功能较差（eGFR <60）或蛋白尿水平较高（UPCR ≥1）的高危患者中，获益明确。这一发现强调了早期并持续应用靶向APRIL治疗对延缓肾功能下降的重要性。

SHIFT研究首次通过配对肾活检设计，直接评估Zigakibart对肾组织IgA沉积的清除作用。该研究不仅有望提供疾病修饰的直接组织学证据，还将深化我们对抗APRIL治疗机制的理解，并为临床实践中治疗时机的选择提供参考。

综上，这些研究进一步确立了Zigakibart在IgA肾病管理中的多维度优势，包括长期稳定肾功能、降低蛋白尿，以及潜在的肾组织病理学改善。目前，Zigakibart已进入Ⅲ期临床开发阶段。在未来的临床实践中，Zigakibart有望在高风险IgA肾病患者中得到广泛应用，帮助他们更好地控制疾病进展，延缓或避免终末期肾病的发生。

参考文献：
1. 2026 WCN Poster—Kooienga L, Lee EY, Moradi H, et al. Long-term stabilization of kidney function regardless of baseline estimated glomerular filtration rate and urine protein–creatinine ratio in patients with IgA nephropathy: subgroup analyses from the Phase I/II trial of zigakibart.