引言

急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏病（CKD）进展、腹膜透析严重并发症包裹性腹膜硬化症（EPS）均是肾脏病领域亟待解决的临床难题，二者核心病理分别涉及肾小管上皮细胞异常衰老与腹腔粘连纤维化，但关键调控机制与干预靶点尚未完全阐明。中山大学附属第三医院彭晖教授团队围绕上述两大方向开展系列研究，最新研究结果以壁报形式在2026年世界肾脏学大会（WCN 2026）进行交流：一方面揭示ZAK通过稳定STING蛋白形成正反馈环路，驱动肾小管衰老与AKI-CKD转归；另一方面借助单细胞联合空间转录组学，阐明促炎巨噬细胞胞外陷阱（METs）构建“粘连生态位”、激活成纤维细胞促进EPS进展的新机制。两项研究分别为阻断AKI-CKD进展、防治EPS提供了全新理论依据与潜在干预靶点，为肾脏病转化医学研究提供重要新思路。



ZAK调控STING蛋白稳态促进肾小管上皮细胞衰老驱动AKI-CKD进展（WCN26-AB-8983）

01、研究背景和目的

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发生与进展的重要诱因，但目前仍缺乏有效干预手段。AKI后修复不良的肾小管上皮细胞常呈现细胞周期阻滞与促炎的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。靶向细胞衰老及其SASP被认为是阻断AKI向CKD转归的研究热点。ZAK为MAP3K家族成员，既往研究提示其参与DNA损伤应答及多种炎症因子的分泌调控。

本研究旨在阐明ZAK对肾小管上皮细胞衰老的调控作用，并验证靶向抑制ZAK对AKI-CKD转归的治疗潜力。

02、研究方法

首先，构建缺血再灌注损伤（IRI）及叶酸（FA）诱导的AKI-CKD小鼠模型，观察ZAK在肾脏中的表达与分布变化。采用药理学方法抑制ZAK激酶活性，评估其对肾功能、肾脏纤维化及细胞衰老的影响。机制层面，原代肾小管上皮细胞中过表达持续激活态ZAK，检测衰老相关标志物的表达。同时，在氧化应激诱导的衰老模型中，敲低ZAK或予ZAK抑制剂后，检测衰老相关标志物的表达。进一步通过免疫共沉淀及质谱检测技术鉴定与ZAK相互作用的蛋白，并探究ZAK对STING蛋白稳定性的调控作用。

03、研究结果

综本研究证实，在IRI模型中ZAK转录及蛋白水平均显著上调，且主要定位于肾小管上皮细胞。功能上，ZAK抑制剂可改善IRI及FA模型小鼠的肾功能、减轻纤维化并抑制衰老标志物p16、p21及SA-β-gal表达；细胞实验中，过表达激活态ZAK可诱导肾小管上皮细胞衰老表型，而敲低或抑制ZAK酶活性则减轻H2O2诱导的衰老及SASP反应。机制层面，cGAS-STING信号通路活化促进ZAK的合成，同时ZAK可促进去泛素化酶与STING的结合，减少STING的泛素化降解。

04、研究结论

AKI后，肾小管上皮细胞中ZAK表达上调，促进细胞衰老及SASP分泌，驱动AKI-CKD进展。机制上，ZAK通过抑制STING的泛素化降解，形成ZAK-STING的正反馈环路。本研究提示，靶向ZAK有望成为干预AKI向CKD转归的潜在治疗策略。

专家点评

该研究聚焦AKI向CKD转归这一重要临床问题，围绕肾小管上皮细胞衰老展开，采用IRI及FA两种动物模型，并结合体外细胞实验，从表达变化、功能验证到机制探讨，较系统地阐明了ZAK在促进肾小管衰老及SASP分泌中的作用。进一步提出ZAK通过稳定STING形成正反馈环路，为AKI-CKD进展提供了新的机制解释及干预靶点。

单细胞联合空间转录组学揭示巨噬细胞胞外陷阱在包裹性腹膜硬化症进展中的关键驱动作用（WCN26-AB-1281）

01、研究背景和目的

包裹性腹膜硬化症（encapsulating peritoneal sclerosis,EPS）作为腹膜透析最严重的并发症，对腹膜透析患者的生命安全构成重大威胁。然而，EPS腹腔粘连形成的机制目前尚未明确。本研究旨在从单细胞层面解析EPS的腹膜微环境特征，并探究其腹腔粘连的形成机制。

02、研究方法

研究利用单细胞转录组测序联合10x visiumHD空间转录组学测序技术，对健康对照、腹膜透析患者及腹膜透析相关EPS患者的腹膜组织及透析流出液进行了高通量分析，构建了EPS患者的“腹腔黏连微环境图谱”。同时将上述技术运用于EPS小鼠模型中，进一步检测EPS黏连形成过程中腹膜微环境的动态变化。随后通过多色免疫荧光、多色流式细胞学及PAD4基因敲除小鼠对测序分析结果进行了验证，并最后运用体内外实验证明了靶向巨噬细胞胞外陷阱（METs）形成相关靶点在治疗EPS中的潜力。

03、研究结果

单细胞转录组学测序显示促炎巨噬细胞（S100A8+巨噬）及活化的成纤维细胞在EPS患者腹膜中占比显著增加，以及空间转录组学进一步发现了EPS腹腔黏连区域的空间特征：S100A8+巨噬细胞在黏连区域中聚集成团且处于黏连的核心位置，巨噬细胞团块周围黏连大量成纤维细胞，而空间位置上越靠近巨噬细胞的成纤维细胞活化程度越高，二者以此形成EPS特征性的“黏连生态位”。小鼠EPS模型的空间转录组学测序进一步揭示了上述生态位在EPS从头形成的全过程中均起着重要的驱动作用。进一步的通路富集分析及对应的验证实验显示S100A8+巨噬细胞在EPS条件下可形成胞外陷阱，这一结构可黏附包裹各类腹膜细胞，并通过其中的蛋白和DNA成分靶向成纤维细胞的TLR2受体，通过TLR2/MyD88-Rac-ROS-p38/MAPK持续激活成纤维细胞而促进不可逆的纤维化进程及粘连形成。EPS患者腹腔中METs的浓度可作为EPS发生及进展的预测指标，同时通过PAD4敲除、DNA酶I及ROS抑制剂N-乙酰-L-半胱氨酸抑制METs均对EPS有显著的治疗作用。

04、研究结论

促炎巨噬细胞通过形成METs与成纤维细胞形成具有空间特征性的“EPS黏连生态位”介导疾病的发生。METs网状结构对多种腹膜细胞的黏附网罗作用，及其通过蛋白、DNA成分靶向TLR2/MyD88-Rac-ROS-p38/MAPK持续激活成纤维细胞是上述生态位形成的基础。通过检测腹透患者腹腔METs的浓度可预测EPS的发生及进展。DNA酶I及ROS抑制剂等药物及基因编辑技术抑制METs形成，均可作为治疗EPS形成的潜在措施。

专家简介


彭晖 教授
中山大学附属第三医院

教授，主任医师，博士生导师
中山大学附属第三医院肾内科主任、大内科主任、内科教研室主任
中山大学中山医学院临床学科系内科学系副主任
中华医学会肾脏病分会  委员
中国医师协会肾脏医师分会  委员
广东省医学会肾脏病分会  副主任委员
广东省医师协会肾脏医师分会  副主任委员
广东省药学会肾脏病用药专家委员会  主任委员
广东省精准医学学会肾脏病分会  副主任委员
中国卫生信息与健康医疗大数据学会肾脏专委会  常务委员
中国生理协会肾脏生理专委会  委员
“广东特支计划”科技创新领军人才，广东省杰出医学青年人才
IIgAN-China 指南专家组成员，2026 ISPD（国际腹膜透析协会）科学委员会委员
主要研究方向包括腹膜透析、肌少症、肾脏衰老和糖尿病肾病，主持 8 项国家自然科学基金及10余项省市基金，以第一作者/通讯作者在 Sci Transl Med, Nat Commun（*2）, J Am Soc Nephrol（*2）, Kidney Int，J Extracell Vesicles, Adv Sci, Aging cell, J Cachexia Sarcopenia Muscle 等专业期刊发表论文 60 余篇