微小病变肾病（minimal change disease，MCD）最早被称作类脂性肾病，用于描述尿液和肾小管细胞中存在微小的脂滴，后来改名为MCD。电子显微镜显示足突消失是其唯一形态学特征。改善全球肾脏病预后组织指南推荐口服大剂量皮质类固醇激素作为MCD初始治疗方案。MCD对激素敏感但极易复发，反复发作后可能对激素依赖或抵抗，现代医学多采用联合免疫抑制剂治疗，但疗效仍不确切，且不良反应较多，目前仍是临床常见且难治的慢性肾脏病之一。本文对MCD的诊治情况进行综述。

一、首次发病时治疗：糖皮质激素

因为儿童微小病变肾病对糖皮质激素非常敏感，首选治疗是正规激素口服治疗。在未行肾活检时，激素敏感甚至可以作为诊断微小病变肾病的证据。多年来对儿童微小病变肾病的激素治疗做了大量研究，常规治疗方案为泼尼松60mg/（m2·d）口服治疗4周，然后改为40mg/m²隔日服用，继续治疗4周，之后缓慢减量，一般每个月减少原来剂量的15%~20%。激素治疗有效的标准是尿蛋白转阴超过3d。正规激素治疗2周后约75%患者完全缓解，4~6周后90%患者完全缓解。但是蛋白尿复发率较高，主要发生在缓解后6个月内，据统计约25%患者可以长期缓解，25%~30%患者复发但是次数不多（少于1次/年），剩下为频繁复发、激素依赖或激素抵抗。有研究将起始治疗时间由8周延长至12周[即60mg/（m²·d）口服6周，继以40mg/m²隔日服用6周]，发现复发率从62%降低至32%[1,2]。

和儿童微小病变肾病患者相比，成人患者的治疗研究较少，缺乏随机对照试验，可以参考儿童治疗的经验。仍推荐使用糖皮质激素，一般泼尼松起始剂量为1mg/（kg·d），总量不超过80mg/d，治疗8周后开始缓慢减量。因为成年患者的缓解率较低，对激素反应慢，起始治疗常常需要延长至16周。据报道成人微小病变肾病患者在正规激素治疗后8周缓解率为51%~76%，16周缓解率为76%~96%。和儿童类似，蛋白尿复发率很高，有学者报道成人微小病变肾病患者单独应用激素治疗时，缓解后75%会出现复发，25%会发展成激素依赖[3,4]。

通常激素治疗是指口服泼尼松，而静脉使用泼尼龙治疗与口服泼尼松相比没有明显益处。有学者发现成人微小病变肾病患者中口服泼尼松组[1mg/（kg·d）x4~6周]缓解率明显高于单独使用泼尼龙静脉冲击治疗组[20mg/（kg·d）x3d]，而泼尼龙冲击治疗无效的患者改用口服泼尼松治疗部分可获缓解。

二、激素依赖、频繁复发及激素抵抗的微小病变的治疗

不管是儿童还是成人微小病变肾病患者，尽管大都对糖皮质激素反应良好，但是复发率通常高达50%以上，约20%复发患者会发展成激素依赖。对于首次复发的患者，通常恢复起始激素剂量，再开始一轮正规激素治疗。延长激素治疗时间可能会降低复发率，但是很多患者仍然复发，尤其是并发感染时。而且激素使用时间延长会增加激素副作用发生率，严重感染、Cushing综合征、骨质疏松、股骨头坏死及生长发育延缓等严重的副作用常使患者不能耐受长期激素治疗。因此，对于激素依赖、频繁复发、激素抵抗及不能耐受长期激素治疗的患者，非激素类的药物治疗是很有必要的，通常是免疫抑制剂。在儿童患者，环磷酰胺、苯丁酸氦芥、环孢霉素、左旋咪唑能减少微小病变复发都有循证医学证据，哪一个效果更好则没有足够的依据。在成人患者，尽管没有足够的随机对照试验证据，但许多二线药物的应用也被证实是有效的。

1、环磷酰胺

自20世纪50年代就开始应用环磷酰胺治疗肾脏疾病，目前是使用最广泛的免疫抑制剂。大量研究证实环磷酰胺具有明确的降低微小病变复发率的作用。环磷酰胺常用剂量2~2.5mg/（kg·d），时间8~12周，在激素减量过程或停止14d内开始应用，累积量不超过200mg/kg。每月1次静脉注射环磷酰胺同样有效，但与口服相比在疗效及安全性上并没有明显优点。对于激素抵抗的微小病变肾病患者，合用环磷酰胺效果有限。环磷酰胺治疗的主要副作用有脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎，严重细菌感染发病率1.5%。性腺毒性也是重要的考虑因素，尤其是在青春期男性，一般认为累积量超过250mg/kg后性腺毒性显著增加[5]。

2、苯丁酸氮芥

和环磷酰胺相似，苯丁酸氦芥的疗效也是明确的。一般用量0.2mg/（kg·d），时间8~12周。但是苯丁酸氨芥副作用较环磷酰胺更大，更易导致严重感染及恶性肿瘤，还可能诱发癫痫，因此目前不推荐使用。

3、环孢素A

20余年前即开始使用环孢素治疗肾病综合征。在新发及激素敏感的微小病变肾病患者，环孢素单独应用及与激素合用都可诱导缓解；在激素依赖、频繁复发的患者，环孢素和激素合用具有减少复发率的作用；对激素抵抗患者，单用环孢素缓解率14%，合用激素可达到24%。但是使用环孢素停药后的复发率相当高，甚至产生了“环孢素依赖”的概念。

环孢素应用方法很多，以前通常剂量为5~6mg/（kg·d），时间6~12个月，可以单独使用，或与小剂量激素口服同时应用，或在激素减量时加用。有研究表明低剂量环孢素[2.4mg/（kg·d）]单独使用也有效。

环孢素长期治疗的顾虑是其肾毒性，可能导致肾小球滤过率下降、肾间质纤维化、甚至慢性肾衰竭。这个问题历来有争议，过去很多研究认为环孢素长期治疗肾毒性较大，但这些研究本身也存在很多问题，例如没有区分原发病、样本量小、随访时间短等。目前多数专家认为长期中低剂量环孢素治疗是安全的。

4、左旋咪唑

这是一个具有免疫刺激作用作抗寄生虫药物，也被用来治疗激素依赖的儿童微小病变肾病。在频繁复发的儿童肾病综合征患者，加用左旋咪唑（2.5mg/kg隔天服用，治疗16周）与单独激素治疗组相比可以降低复发次数，但是和环孢素一样，左旋咪唑停药后复发率很高，可能需要长期服用。左旋咪唑在减少激素依赖儿童肾病综合征复发率上的效果和环磷酰胺类似。左旋咪唑副作用包括粒细胞减少、肝功能损伤、粒性白细胞缺乏症、血管炎及脑病等，但并不多见。

5、硫唑嘌吟

早年的研究显示硫唑嘌吟和对照组相比没有明显作用，但近些年有学者报道在部分激素抵抗的微小病变肾病患者硫唑嘌呤治疗可以获得缓解。在其他药物无效时可以试用。

6、咪唑立宾

咪唑立宾是一种具有免疫抑制作用的嘌吟合成抑制药。据报道在<10岁儿童可以减少总的复发次数，但不能降低整体病发率。

7、霉酚酸酯

关于霉酚酸酯用于微小病变治疗的研究不多，大都是小样本、非随机对照的。在部分激素依赖或抵抗、细胞毒药物或环孢素无效的患者，试用霉酚酸酯可能会有较好的效果。但是其剂量和使用时间变化很大，文献中儿童剂量250~750mg/m2，每天2次，成人剂量每次0.5~1g，每天2次，血药浓度1.2~5.9μg/ml，治疗时间6~12个月。有学者通过多中心随机对照试验比较了霉酚酸酯和环孢素治疗频繁复发儿童肾病综合征的疗效，发现霉酚酸酯组1年内完全缓解率略低于环孢素组，但其副作用更轻微。其确切疗效及最佳治疗剂量、时间有待更多大样本随机对照研究。

8、他克莫司（FK506）

早在1990年他克莫司就开始用于治疗儿童频繁复发型肾病综合征（包括微小病变和局灶节段性肾小球硬化），认为有减少复发的作用。回顾性研究发现他克莫司在治疗儿童激素依赖型肾病综合征时具有和环孢素相似的效果。最近有学者报道他克莫司在治疗环磷酰胺及环孢素无效的激素抵抗型肾病综合征时有一定效果。儿童常用剂量0.1mg/（kg·d），分2次服用，维持血药浓度5~10μg/L，治疗时间变化很大，平均5年左右。目前认为他克莫司有较好的应用前景，但需要更多研究证实[6,7]。

9、雷帕霉素

没有雷帕霉素单独应用于微小病变肾病治疗的报道，有学者报道在一个频繁复发的微小病变肾病患者，单用环孢素、雷帕霉素和他克莫司均有复发，合用雷帕霉素和他克莫司治疗获得3年以上的完全缓解。

10、利妥昔单抗

作为抗CD-20单抗，通常用于治疗B细胞淋巴瘤及B细胞依赖的自身免疫疾病，其用于治疗微小病变肾病仅限于个案报道。2006年有学者首次报道一例使用过激素及多种免疫抑制药仍频繁复发的青年微小病变患者，使用利妥昔单抗治疗（每周375mg/m²，连续4周）后获得完全缓解并持续2年以上。这提示B细胞免疫异常可能也参与微小病变肾病发病，尚需更多研究证实[8]。

参考文献
[1] Gomez AC, Gibson KL, Seethapathy H. Minimal Change Disease.Adv Kidney Dis Health. 2024;31(4):267-274. 
[2] Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal Change Disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(2):332-345. 
[3] Azukaitis K, Palmer SC, Strippoli GF, Hodson EM. Interventions for minimal change disease in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2022;3(3):CD001537. Published 2022 Mar 1. 
[4] Korbet SM, Whittier WL. Management of Adult Minimal Change Disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(6):911-913. 
[5] Kyrieleis HA, Levtchenko EN, Wetzels JF. Long-term outcome after cyclophosphamide treatment in children with steroid-dependent and frequently relapsing minimal change nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis. 2007;49(5):592-597. 
[6] Medjeral-Thomas NR, Lawrence C, Condon M, et al. Randomized, Controlled Trial of Tacrolimus and Prednisolone Monotherapy for Adults withDe NovoMinimal Change Disease: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial.Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(2):209-218. 
[7] Balwani MR, Bawankule CP, Pasari A, Tolani P, Vakil S, Yadav R. Minimal change disease and Kimura's disease responding to tacrolimus therapy.Saudi J Kidney Dis Transpl. 2019;30(1):254-257.
[8] Hansrivijit P, Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Ghahramani N. Rituximab therapy for focal segmental glomerulosclerosis and minimal change disease in adults: a systematic review and meta-analysis.BMC Nephrol. 2020;21(1):134. Published 2020 Apr 15.