导读

肾消耗病（Nephronophthisis, NPH）是导致儿童终末期肾病（ESRD）的主要遗传病。在2026年世界肾脏病学大会（WCN 2026）上，南方医科大学南方医院儿科的孙良忠教授团队以壁报形式汇报了一项最新研究成果—— “Investigation of the Role of the RhoA/ROCK Pathway in the Pathogenesis of Nephronophthisis Type I” 。该研究由孙良忠教授担任通讯作者，薛志鹤博士为第一作者，首次揭示，RhoA/ROCK信号通路异常激活通过调控细胞肌动蛋白骨架重构、激活经典NF-κB炎症通路，在NPH1肾间质炎症和纤维化发病机制中发挥重要作用。

研究背景

该肾消耗病（NPH）是一种常染色体隐性遗传慢性间质性囊性肾病，属于初级纤毛病。致病基因目前已经发现多种，Nphp1是最主要的致病原因，占所有基因确诊患者的50%~60%。肾间质纤维化和炎症是NPH主要病理特征，在疾病早期出现，并持续进展，机制未明。阐明NPH发病机制，挖掘潜在干预治疗靶点，转化形成有效的临床干预治疗手段，是目前临床上迫切需要解决的难题。

研究结果

孙良忠教授团队前期成功构建了Nphp1敲除（Nphp1KO）C57BL/6J小鼠模型和相关细胞模型，通过系列研究发现Nphp1基因缺陷可导致肾小管上皮细胞肌动蛋白骨架异常，RhoA/ROCK通路异常激活[1, 2]。

进一步研究发现，RhoA/ROCK通路激活的p-MLC2和活化RhoA在Nphp1KO-MDCK细胞、Nphp1KO小鼠肾组织中表达上调，同时经典NF-κB炎症通路在这些细胞和组织中激活。通过siRNA敲低ROCK1表达以及使用ROCK1/2阻断剂抑制Nphp1KO-MDCK细胞RhoA/ROCK信号通路激活，可改善Nphp1KO-MDCK细胞肌动蛋白骨架重构，成功逆转了NF-κB通路激活。而使用细胞松弛素抑制Nphp1KO-MDCK细胞肌动蛋白骨架重构，同样可抑制NF-κB通路激活。这提示，RhoA/ROCK通路激活调控细胞骨架重构介导Nphp1KO-MDCK细胞炎症通路激活。

作者进一步构建敲低ROCK1的重组AAV载体转导Nphp1KO小鼠，以及使用ROCK1/2阻断剂（RKI-1447）抑制小鼠肾组织RhoA/ROCK信号通路异常激活。结果显示，RhoA/ROCK信号通路抑制降低了小鼠肾脏中巨噬细胞的浸润和M1促炎型巨噬细胞的比例，抑制了NPH1小鼠肾脏纤维化蛋白的表达，降低了肾脏纤维化的比例（图1）。

该研究结果揭示了RhoA/ROCK信号通路通过调控细胞骨架重构介导炎症通路激活在NPH1肾间质炎症和纤维化发病机制中的重要作用，为进一步探索NPH潜在干预治疗靶点提供了新思路和科学依据。

图1. 抑制RhoA/ROCK信号通路改善小鼠肾脏炎症和纤维化

专家点评

肾消耗病是导致儿童肾衰竭最主要的遗传病，发病机制未明，临床缺乏有效治疗手段，患儿最终需要依赖透析或肾移植，平均肾衰竭年龄为13岁。这不仅给患儿身心健康带来巨大伤害，也给家庭和社会造成了沉重的医疗与经济负担。

本团队长期致力于儿童遗传性肾脏病基础与临床研究，尤其聚焦于肾消耗病。此次公布的研究以团队前期构建的Nphp1基因敲除小鼠模型及细胞模型为研究对象，系统揭示了RhoA/ROCK-肌动蛋白细胞骨架-NF-κB信号轴的调控关系。研究成果进一步阐明了将纤毛缺陷、细胞骨架破坏与肾脏慢性炎症、纤维化等病理过程之间的关系，深化了对NPH发病机制的认识。

值得关注的是，目前RhoA/ROCK抑制剂（如法舒地尔）在其他疾病中已有临床应用。本团队的研究结果显示靶向该通路可有效抑制Nphp1基因缺陷模型中的肾脏炎症与纤维化，为挖掘靶向干预治疗NPH指明了方向并提供了临床前依据。

我们选择在WCN 2026大会这一国际顶级学术平台上展示本项进展，既是对研究团队前期在该研究方向系列研究工作的阶段性总结与汇报，也是期望能与全球同行交流，激发更多关于此病的研究思路与合作可能。

专家简介



主任医师、博士生（后）导师、英国谢菲尔德大学肾脏所访问学者、岭南名医、羊城好医生
中国医师协会儿科分会 会员
中华医学会儿科分会免疫学组 委 员
中国医师协会儿科风湿免疫专业委员会 委 员
世界华人儿科医师协会 委 员
亚太医学生物免疫学会儿童肾脏免疫学分会  常委
广东省医学会儿科分会 副主任委员
广东省高校临床医学教指委儿科分委会 委 员
广东省药学会儿童肾脏病专家委员会 主任委员
广州市医师协会儿科分会 副主任委员
《中国当代儿科杂志》编委，Pediatric Nephrology和Frontiers in Genetics通讯编委；《中华肾脏病杂志》签约审稿专家。发表第一/通讯作者论文60余篇，SCI收录20余篇，主编著作1本，副主编儿科学教材1本，主持国自然面上项目和省级项目多项。

【参考文献】
1.Hu Q, Lai J, Chen H, Cai Y, Yue Z, Lin H, Sun L. Reducing GEF-H1 Expression Inhibits Renal Cyst Formation, Inflammation, and Fibrosis via RhoA Signaling in Nephronophthisis. Int J Mol Sci. 2023 Feb 9;24(4):3504. doi: 10.3390/ijms24043504. PMID: 36834937; PMCID: PMC9967383.
2.Yang Y, Xue Z, Lai J, Zhang J, Pang C, Zhong J, Kuang Z, Zou B, Liu Y, Sun L. Kibra knockdown inhibits the aberrant Hippo pathway, suppresses renal cyst formation and ameliorates renal fibrosis in nphp1KO mice. Clin Transl Med. 2025 Mar;15(3):e70245. doi: 10.1002/ctm2.70245. PMID: 39995111; PMCID: PMC11850762.