引言

1型糖尿病全球患病人数约950万，预计2040年将增至1500万，慢性肾脏病（CKD）作为其最常见的微血管并发症，即便在糖尿病诊疗不断进步的当下，仍难以被有效遏制，且1型糖尿病患者心血管疾病风险是普通人群的2-4倍，肾病与心血管并发症成为该群体预后的核心威胁。长期以来，1型糖尿病肾病的治疗仅局限于生活方式干预、血糖血压控制及肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂使用，尚无针对性的新型药物，临床未满足需求显著。

非奈利酮作为非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），已证实能改善2型糖尿病肾病患者的肾脏和心血管结局，而其在1型糖尿病肾病中的疗效与安全性始终未知。近期，发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的FINE-ONE Ⅲ期临床试验，首次系统性证实了非奈利酮在1型糖尿病肾病患者中的显著疗效与可控安全性，为这一疾病的治疗带来全新突破。

PART.01
研究设计

FINE-ONE是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，入组18岁及以上1型糖尿病合并CKD患者，要求估算肾小球滤过率（eGFR）25~<90 ml/min/1.73m²，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）200~<5000 mg/g且持续至少3个月，糖化血红蛋白<10%、血清钾≤4.8 mmol/L，且稳定使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）至少4周，排除非1型糖尿病所致CKD、肾移植、症状性心力衰竭等患者。

研究最终纳入242例受试者，按1:1随机分为非奈利酮组（120例）和安慰剂组（122例），根据基线eGFR调整非奈利酮剂量：eGFR≥60者起始20 mg/d，eGFR 25~<60者起始10 mg/d，安慰剂组给予匹配安慰剂，治疗周期6个月，停药后随访30天。

研究主要终点为6个月内UACR较基线的相对变化，同时评估eGFR、血清钾、血压等指标及不良事件发生情况。

PART.02
研究结果

两组患者基线特征高度均衡，平均年龄约51岁，糖尿病病程中位32年，高血压患病率超84%，基线eGFR平均约59 ml/min/1.73m²，UACR中位数分别为574.6mg/g和506.4mg/g。

研究结果显示，治疗6个月后，非奈利酮组患者UACR从中位574.6 mg/g降至373.5 mg/g，几何均数较基线下降34%（比值0.66，95%CI：0.60-0.73）；安慰剂组UACR从中位506.4 mg/g降至475.6 mg/g，仅下降12%（比值0.88，95%CI：0.79-0.98）。非奈利酮组的UACR降幅较安慰剂组显著增加25%（比值0.75，95%CI：0.65-0.87，P<0.001，图1），且在各亚组中均呈现一致获益，包括低eGFR、高UACR、不同年龄、性别及种族人群，其中eGFR<45 ml/min/1.73m²的高风险患者获益尤为明显。

图1. 主要终点

此外，非奈利酮组6个月时UACR降幅≥30%和≥50%的患者比例分别达54.3%和28.4%，显著高于安慰剂组的32.7%和21.8%，证实其能有效改善1型糖尿病肾病患者的白蛋白尿水平，而白蛋白尿的降低是延缓肾病进展、降低心血管风险的关键指标。

在安全性方面，非奈利酮整体耐受良好，无新发安全信号，仅高钾血症为主要不良反应，与药物作用机制高度相关。两组不良事件总发生率相近，非奈利酮组为47.1%，安慰剂组为49.2%；严重不良事件发生率分别为11.8%和11.5%，均无显著差异。高钾血症是最常见的特异性不良事件，非奈利酮组发生率为10.1%（12例），安慰剂组为3.3%（4例），血清钾升高幅度平均0.14mmol/L，停药后30天内即可恢复至基线水平。

值得注意的是，非奈利酮治疗后患者eGFR出现一过性下降，6个月时较基线平均降低5.6 ml/min/1.73m²，较安慰剂组多下降2.9 ml/min/1.73m²，但该变化在停药后的洗脱期内逐渐恢复至基线水平，推测为药物介导的肾小球血流动力学改变，并非不可逆的肾功能损伤，且两组eGFR下降≥30%的患者比例无显著差异。

PART.03
研究结论

FINE-ONE 研究的问世，填补了1型糖尿病肾病新型治疗的空白。该研究首次证实，在ACEI/ARB基础上，非奈利酮能显著降低1型糖尿病肾病患者的尿白蛋白水平，且整体安全性可控，高钾血症为主要可管理的不良反应。这一研究结果为1型糖尿病肾病的治疗开辟了全新路径，非奈利酮也成为首款被证实对1型糖尿病肾病有效的盐皮质激素受体拮抗剂，有望改变1型糖尿病肾病的临床治疗格局，为这一高风险群体带来延缓肾病进展、降低心血管并发症的新希望，推动1型糖尿病并发症的治疗迈入新时代。

参考文献
Heerspink Hiddo J.L, et al. N Engl J Med. 2026; 394: 947-57.