编者按

慢性肾脏病（CKD）相关瘙痒症是血液透析患者中一种常见且令人困扰的症状，严重影响患者的生活质量，并与较高的死亡率相关。传统治疗方法存在诸多副作用，因此，探索新的有效治疗策略具有重要意义。

安瑞克芬（Anrickfen）作为一种新型选择性、外周限制的κ阿片受体激动剂，已于今年9月份获得国家药监局批准用于治疗CKD相关性瘙痒。其治疗CKD相关瘙痒症的多中心、双盲、随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验（Anrikefon-302研究）成果已重磅刊于《英国医学杂志》（BMJ），为这一领域带来了新的希望。

研究背景与意义

CKD相关瘙痒症的发病机制尚未完全明确，但免疫失调、尿毒症毒素积累以及内源性阿片系统失衡等因素被认为可能参与其中。特别是，κ阿片受体与μ阿片受体信号失衡在瘙痒的发生中扮演关键角色。既往研究表明，靶向外周分布的κ阿片受体是一种有前景的治疗策略。安瑞克芬作为一种新型的κ阿片受体激动剂，其具有亲水性小肽和螺环结构，能够增强与κ阿片受体的结合亲和力，且几乎不透过血脑屏障，有望减少中枢神经系统副作用，为CKD相关瘙痒症的治疗提供了新的可能。

研究设计与方法

该Ⅲ期临床试验在中国的50个中心开展，从2022年6月持续至2024年6月，共筛选了652例接受血液透析且中重度瘙痒的CKD患者，最终545例患者按1:1的比例随机分配至安瑞克芬组（275 例）和安慰剂组（270 例）。研究分为12周的双盲治疗阶段和随后40周的开放标签扩展阶段。在双盲阶段，患者每周接受三次静脉注射安瑞克芬（0.3 μg/kg）或安慰剂；开放标签阶段，所有患者均接受安瑞克芬治疗（图1）。

图1. 研究设计

研究的主要终点是患者从基线到第12周时每周平均24小时最严重瘙痒强度数字评分量表（WI-NRS）评分至少降低4分的百分比。次要终点包括患者从基线到第12周时WI-NRS评分至少降低3分的百分比，以及使用Skindex-10和5-D瘙痒量表评估的瘙痒相关生活质量的变化。此外，还报告了从基线到开放标签治疗第40周时5-D瘙痒量表的变化。整个研究期间均对安瑞克芬的安全性进行评估。

研究结果

患者情况

在545例随机分配的患者中，544例被纳入全分析数据集。安瑞克芬组243例（88%）和安慰剂组254例（94%）患者完成了12周的双盲治疗，随后443例患者进入40周的开放标签扩展阶段。研究人群主要为男性（70%），平均年龄52.7岁，基线时平均WI-NRS评分为7.0分，超过一半的参与者（52%）基线WI-NRS评分至少为7分。两组患者的基线特征相当。

疗效结果

安瑞克芬在改善瘙痒症状方面显著优于安慰剂。第12周时，安瑞克芬组有37%的患者WI-NRS评分至少降低了4分，而安慰剂组仅为15%（P<0.001），安瑞克芬组与安慰剂组的比值比为3.56（95%CI：2.30~5.50）（图2A）。在WI-NRS评分至少降低3分的患者比例上，安瑞克芬组为51%，安慰剂组为24%（P<0.001），比值比为3.34（95%CI：2.29~4.87）（图2B）。从第2周开始，安瑞克芬组的平均WI-NRS评分就显著低于安慰剂组，且这种差异持续至第12周（图3）。

在瘙痒相关生活质量的改善上，安瑞克芬同样表现出色。第12周时，安瑞克芬组Skindex-10量表评分平均变化为-15.2分，安慰剂组为-9.3分（P<0.001）（图2C）；5-D瘙痒量表评分平均变化分别为-5.3分和-3.1分（P<0.001）（图2D）。在开放标签扩展阶段的第40周，356例患者在5-D瘙痒量表上的生活质量评分持续改善，显示出安瑞克芬的长期疗效（图4）。

图2. 治疗12周时各组指标的变化

图3. 第1-12周WI-NRS的周平均值较基线的变化

图4. 整个试验期间5-D瘙痒量表评分较基线的变化

安全性结果

在双盲治疗阶段，安瑞克芬组和安慰剂组治疗相关不良事件的发生率相当（分别为83%和 82%）。安瑞克芬组有7%的患者因治疗相关不良事件暂时中断研究药物，安慰剂组为4%。两组中，分别有18%和21%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件。安瑞克芬组最常见的药物相关不良事件是头晕，多为轻中度，未导致明显的临床后果。其他常见不良事件如高钾血症、透析相关低血压、低血压和肌肉痉挛等在两组间发生率相似。

在开放标签扩展阶段，410例（93%）患者报告了治疗相关不良事件，其中92例（21%）与研究药物相关。35%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，4%的患者因治疗相关不良事件中断治疗。与双盲阶段相比，开放标签阶段的不良事件类型和发生率基本一致，且未观察到与中枢作用的κ阿片受体激动剂相关的幻觉或精神错乱等不良事件。

总结

该项Ⅲ期临床试验结果表明，安瑞克芬能够显著降低接受血液透析的CKD患者的瘙痒强度，并改善其瘙痒相关生活质量，且这种改善效果在长达52周的治疗期间持续存在。此外，安瑞克芬在整个双盲和开放标签治疗阶段均表现出良好的耐受性。

与已在美国和欧洲获批用于治疗CKD相关瘙痒症的κ阿片受体激动剂difelikefalin相比，安瑞克芬具有更高的κ阿片受体激动活性，且治疗剂量更低（0.3μg/kg vs. 0.5μg/kg），但其疗效与difelikefalin相当。安瑞克芬的高亲和力外周κ阿片受体激动特性使其有望成为一种安全有效的CKD相关瘙痒症治疗选择。

Liu BC, et al. BMJ 2025;390:e085208 | doi: 10.1136/bmj-2025-085208