编者按

2026年5月13~16日，第六届全球华人肾脏病学术大会暨第十三届肾脏病学新进展西湖论坛在杭州隆重召开。本次论坛汇聚国内外肾脏病领域顶尖专家学者，聚焦慢性肾脏病（CKD）精准诊疗、发病机制探索、创新药物研发等前沿热点，搭建高端学术交流与成果共享平台。北京大学第一医院肾内科张宏教授以《IgA肾病的B细胞靶向疗法：从机制到临床进展》为题，系统梳理B细胞在免疫介导性肾小球疾病中的核心作用，深度剖析BAFF/APRIL轴作用机制，全面盘点IgA肾病新型靶向药物研发与临床应用最新成果，为深入理解IgA肾病精准治疗提供理论及临床证据基础。



一、B细胞在免疫介导肾小球疾病中的核心作用

2019年全球疾病负担研究数据显示[1]，肾小球肾炎是CKD及终末期肾病（ESRD）的重要病因，而B细胞在免疫介导性肾小球疾病中发挥核心驱动作用。

B细胞并非仅承担抗体分泌功能，还可通过抗体依赖与非抗体依赖双重途径参与肾脏免疫损伤：一方面介导髓系细胞激活、补体活化、破骨细胞激活等病理过程；另一方面通过抗原呈递、分泌炎症细胞因子、调控T细胞极化等方式放大免疫炎症反应[2,3]（图1）。膜性肾病、狼疮性肾炎、抗GBM肾小球肾炎、IgA肾病等多种常见肾病，均与特异性自身抗体生成密切相关，而ANCA相关性血管炎、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等疾病也存在B细胞异常活化参与致病的特征，这为B细胞靶向治疗奠定了核心理论基础。


图1. B细胞在免疫介导性肾小球疾病中发挥核心驱动作用

当前B细胞靶向治疗主要分为两大策略：一是B细胞耗竭，通过靶向CD19、CD20、CD38等表面标志物，清除致病性B细胞亚群；二是B细胞功能调控，靶向BAFF/APRIL、BTK、TACI等关键分子，调控B细胞增殖、分化及抗体生成，保留基础免疫功能[4,5]（图2）。两种策略适用场景不同，需依据疾病类型、活动度及患者免疫状态个体化选择，而BAFF/APRIL调控因精准靶向致病环节，在IgA肾病中展现出独特优势。


图2. B细胞耗竭与调控：免疫介导性肾病的新兴治疗策略

二、BAFF与APRIL的生物学功能及致病机制

从基因特征来看，BAFF由13号染色体TNFSF13B基因编码，以三聚体或高阶寡聚体形式存在，可结合BAFF-R、TACI、BCMA三种受体，其中与BAFF-R结合是早期B细胞存活的关键因子。APRIL由17号染色体TNFSF13基因编码，主要以三聚体分泌蛋白形式发挥作用，特异性结合TACI与BCMA，侧重调控浆细胞存活与抗体类别转换[6]。二者功能互补又各有侧重，共同参与B细胞发育、抗体类别转换及黏膜免疫应答（图3）。


图3. BAFF/APRIL在免疫系统中的作用

动物实验证实，BAFF过表达可诱导自身反应性B细胞异常存活，诱发自身抗体产生及肾脏IgA沉积，导致狼疮样及IgA肾病样病理损伤[7,8]，且其致病过程依赖肠道共生菌群[9]。APRIL则主导IgA类别转换与黏膜浆细胞生成，APRIL基因敲除小鼠血清及黏膜IgA水平显著下降，肠道IgA+浆细胞数量大幅减少[10]。

基因组学研究进一步验证，GWAS大样本队列明确APRIL、TACI为IgA肾病易感基因位点，APRIL风险变异与患者IgA异常合成密切相关[11,12]。临床检测发现，IgA肾病患者血清APRIL水平显著高于健康人群，且与血肌酐、蛋白尿水平正相关[13]，可作为病情评估的潜在生物标志物。动物模型证实，抗APRIL抗体干预可显著减轻肾小球系膜增生、减少肾脏IgA沉积，延缓肾纤维化进展[14]。

BAFF主要调控骨髓及外周初始、过渡期B细胞存活成熟，对狼疮性肾炎作用显著，但对长寿浆细胞影响有限；APRIL优先维持外周活化B细胞、记忆B细胞及长寿浆细胞稳态，是IgA持续异常分泌的核心驱动因子。双重抑制BAFF/APRIL可实现全谱系B细胞及浆细胞调控，兼顾抗炎与抑制致病抗体生成，疗效更全面[15-18]（图4）。


图4. BAFF/APRIL信号通路的临床治疗价值

三、BAFF/APRIL靶向药物临床研究新进展

目前全球多款BAFF/APRIL抑制剂已完成Ⅱ/Ⅲ期临床试验，分为单靶点BAFF抑制剂、单靶点APRIL抑制剂及双靶点抑制剂三大类，在IgA肾病、狼疮性肾炎等疾病中取得突破性疗效（图5）。


图5. 在研新型BAFF/APRIL抑制剂全景

单靶点APRIL抑制剂中，斯贝利单抗Ⅲ期临床结果显示，治疗9个月可使IgA肾病患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR）下降50.2%，显著优于安慰剂，且安全性良好[19]；Zigakibart Ⅰ/Ⅱ期试验实现蛋白尿降幅达60.4%，同时稳定肾功能、降低血清Gd-IgA1水平[20]。

双靶点抑制剂是研发主流，代表药物包括阿塞西普、波维西普（Povetacicept）、泰它西普。阿塞西普Ⅲ期临床研究显示，36周蛋白尿降幅达45.7%[21]；Povetacicept可使蛋白尿下降52.0%、血清Gd-IgA1下降77.4%，血尿缓解率超85%[22]；国产药物泰它西普Ⅲ期（A阶段）试验证实，治疗39周可显著降低UPCR 55%，稳定eGFR，不良事件发生率低，具备良好临床应用前景[23]。

此外，单靶点BAFF抑制剂贝利尤单抗已获批狼疮性肾炎适应证，可显著提升肾脏应答率，降低肾脏不良事件风险，为合并狼疮性肾炎的在标准治疗基础上叠加（add on）靶向生物制剂的肾病患者提供治疗选择。

四、总结

IgA肾病的病理机制与B细胞异常活化、BAFF/APRIL信号轴过度激活密切相关。BAFF主要调控早期B细胞稳态，APRIL主导IgA类别转换与长寿浆细胞存活，二者协同驱动IgA肾病发生进展。靶向BAFF/APRIL轴的新型药物凭借精准靶向、疗效显著、安全性可控等优势，打破了传统治疗局限，成为IgA肾病治疗的突破性方向。当前多款靶向药物Ⅲ期临床取得阳性结果，即将改写IgA肾病临床治疗指南。

参考文献
1. Hu J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023; 18(1): 60-71. 
2. Abeles I, et al. Annu Rev Immunol. 2024; 42(1): 103-126.
3. Oleinika K, et al. Nat Rev Nephrol. 2019; 15(1): 11-26.
4. Trivoli G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2024;39(8):1210-1213.
5. Lee DSW, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(3):179-199.
6. Bossen C, Schneider P. Semin Immunol. 2006;
18(5):263-275.  7. Mackay F, et al. J Exp Med. 1999;190(11):1697-1710.
8. Enzler T, et al. Immunity. 2006;25(3):403-415. 
9. J Clin Invest. 2011 Oct;121(10):3991-4002.
10. Castigli E, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004; 101(11): 3903-3908.
11. Kiryluk K, et al. Nat Genet. 2023;55(7):1091-1105. 
12. Yeo SC, Barratt J. Clin Kidney J. 2023;16(suppl 2):ii9-ii18. 
13. Treamtrakanpon W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(9):1765. 
14. Kim Y G, et al. PLoS One. 2015; 10(9): e0137044.
15. Mathur M, et al. J Clin Med. 2023;12(21):6927. 
16. Cheung CK, et al. Front Nephrol. 2024;3:1346769. 
17. Liu Z, Davidson A. Exp Cell Res. 2011;317(9):1270-1277. 
18. Rowley K, et al. Presented at: 62nd ERA Congress 2025. June 4-7, 2025. Vienna, Austria, and Virtual.
19. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2026;394(7):635-646. 
20. Kooienga L, et al. Kidney Int. 2025;108(3):445-454. 
21. Lafayette R, et al. N Engl J Med. 2026;394(7):647-657. 
22. https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-week-36-interim-analysis-results.
23. Lv J, et al. N Engl J Med. 2026; 394: 1916-1924.