引言

糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病首要病因，现有降糖、降压及RAAS系统拮抗等治疗手段难以完全阻断疾病进展。肠-肾轴理论为DKD发病机制研究与靶向治疗开辟全新方向，肠道菌群紊乱在DKD发生发展中扮演核心角色。

在中华医学会肾脏病学分会第二十届重症肾脏病与血液净化大会（CCBPC 2026）上，浙江大学医学院附属第二医院肾脏内科马坤岭教授分享团队多项最新成果，系统阐述肠道菌群失衡介导DKD肾损伤的关键机制，剖析脆弱拟杆菌丰度改变与DKD进展的关联，揭示脆弱拟杆菌外膜囊泡（BF-OMV）的生物学作用，同时探讨基于BF-OMV构建IL-1β单链抗体靶向制剂的转化应用价值，为DKD精准防治提供新靶点与新策略。



一、研究背景

随着全球糖尿病发病率持续攀升，DKD已成为慢性肾脏病（CKD）及终末期肾病的最主要诱因，给公共卫生体系带来沉重负担。目前临床针对DKD的常规干预，以强化血糖血压管控、阻断RAAS系统激活为核心，但仅能延缓病情进展，无法从根源上遏制肾小球高滤过、肾小管间质纤维化及持续性微炎症等病理进程[1]，提示DKD存在尚未被完全阐明的发病机制。

肠-肾轴作为机体重要的跨器官调控通路，肠道菌群及其代谢产物可通过循环途径、免疫炎症通路双向调控肾脏生理病理状态。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群代谢产物，可通过激活GPR41/43、Olfr78等受体，参与全身代谢调控、免疫炎症激活及血压调节，进而介导肾损伤进程[1,2]（图1）。马坤岭教授团队研究证实，糖尿病发病进程中伴随显著肠道菌群微生态失调，主要表现为肠道厚壁菌门丰度上升、拟杆菌门等菌群丰度下降，直接参与DKD早期肾损伤启动与进展[3-5]。


图1. 肠道中SCFAs可通过活化SCFAs受体信号介导肾损伤

持续性微炎症是DKD及早期CKD的核心病理特征，而IL-1β信号通路异常活化是介导肾脏炎症损伤、肾小管间质病变的关键环节[6,7]。动物研究显示，阻断IL-1β通路可显著减轻各类肾病模型的肾脏损伤[8]，IL-1β拮抗剂已逐步应用于肾脏病临床试验，为靶向炎症治疗DKD提供了理论支撑。在此背景下，挖掘肠道菌群关键菌株及效应分子，解析其调控DKD炎症损伤的分子机制，研发菌群衍生靶向治疗制剂，成为当前肾脏病领域研究的热点与重点。

二、肠道菌群介导DKD肾损伤的核心机制

肠道菌群代谢产物激活肾损伤信号通路

肠道菌群紊乱后产生过量SCFAs，可通过激活肾内RAAS系统，加剧肾小球血流动力学异常，推动DKD持续性进展。其中，乙酸作为关键SCFAs成分，可结合肾小管上皮细胞GPR43受体，上调LDLR、CXCL16、CD36等分子表达，促进胆固醇合成与摄取，诱发肾小管间质脂质沉积及损伤；同时活化PKC-PLC/Akt信号通路，诱发足细胞胰岛素抵抗，导致微量白蛋白尿发生，加速DKD恶化与进展[3,4]。

此外，紊乱肠道菌群分泌的外膜囊泡（OMV）可穿透受损肠道屏障，进入肾组织微环境。OMV携带的LPS可被肾小管上皮细胞摄取，激活Caspase11/Caspase1信号级联反应，触发炎症因子大量释放，诱导肾小管间质炎症浸润与组织损伤[9]，形成“菌群失调-肠道屏障破坏-肾组织炎症-肾功能衰退”的恶性循环。

脆弱拟杆菌丰度与DKD病程的相关性

临床样本研究显示，CKD及DKD患者肠道脆弱拟杆菌丰度显著降低，其丰度越低，肾功能下降速率越快[10]。马坤岭教授团队的最新动物实验进一步验证，DKD模型小鼠粪便中脆弱拟杆菌丰度明显下调，外源性灌胃补充脆弱拟杆菌后，可有效改善小鼠肾功能指标，减轻肾小管组织形态损伤，抑制肾组织TNF-α、IL-6、NGAL等炎症因子表达，阻断NF-κB炎症通路激活。

三、脆弱拟杆菌外膜囊泡的转化应用研究

IL-1β单链抗体靶向载药系统构建

基于IL-1β通路在DKD炎症损伤中的关键作用，马坤岭教授科研团队创新构建脆弱拟杆菌外膜囊泡装载IL-1β单链抗体（scFv），并通过肾脏靶向肽（KTP）修饰BF-OMV，制备OMV-KTP-scFv靶向制剂，完成理化性质、粒径电位、超微结构、支原体及无菌检测，证实制剂颗粒均一、稳定性良好、无微生物污染，符合生物制剂质控标准。

靶向制剂的安全性与体外药效验证

细胞毒性及体内安全性评估显示，OMV-KTP-scFv无明显细胞毒作用，不会诱导炎症因子异常激活；小鼠连续给药2个月后，肝、脾、肾组织病理形态无异常改变，证实制剂具有良好生物安全性。

高糖诱导的肾小管上皮细胞及原代小管细胞实验表明，OMV-KTP-scFv可显著降低IL-6、TNF-α、MCP-1等促炎因子分泌，抑制NF-κBp65磷酸化活化，缓解高糖所致细胞炎症损伤；相较于单纯scFv及未修饰OMV，靶向制剂抗炎效果更显著，凸显OMV载体及KTP靶向修饰的协同优势。

多种肾病模型验证体内治疗效果

通过构建DKD、狼疮性肾炎（LN）及单侧输尿管梗阻（UUO）三种肾病小鼠模型，验证OMV-KTP-scFv的体内治疗作用。结果显示，该靶向制剂可显著改善各模型小鼠肾脏病理损伤，减少肾组织炎症细胞浸润，下调炎症因子及纤维化相关蛋白表达（图2）；在DKD模型中可降低尿蛋白水平，保护肾功能；在LN及UUO模型中可抑制肾脏炎症及纤维化进程，展现广谱肾脏保护活性。


图2. OMV-KTP-scFv肾脏靶向治疗改善炎症损伤示意图

四、总结

此次分享的相关研究明确，肠道菌群紊乱是驱动DKD发生发展的重要病因之一，致病菌可通过分泌过多的乙酸，活化GPR43通路，以及OMVs释放LPS，介导肾脏损伤，此外益生菌脆弱拟杆菌的丰度下降进一步加速肾脏损伤进程，为进一步阐明DKD机制增添了新的内容。同时，基于BF-OMV构建的IL-1β单链抗体靶向制剂，实现了肾脏精准递送、安全抗炎的双重优势，在多种肾病模型中展现优异治疗效果，具备良好的临床转化前景。

参考文献
1. Muskiet MH,et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb; 10(2): 88-103.
2. Huang W, et al. Metabolism. 2017 Mar; 68: 20-30.
3. Hu ZB, Ma KL, et al. Theranostics 2020; 10(6): 2803-2816.
4. Lu CC, Ma KL, et  al. Acta Pharmacol Sin. 2020; 41(8): 1111-1118.
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7. Vilaysane, A., et al. J Am Soc Nephrol. 2010; 21(10): 1732-44.
8. Anders, H.J. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(9): 2564-75.
9. Chen PP, *Ma KL, et al. Theranostics. 2023; 13(12): 3988-4003.
10. Zhou, W., et al. Nat Commun. 2022; 13(1): 6081.