编者按

传统观点将乳酸视为无氧代谢终末废物，现代研究证实乳酸是重要能量底物、信号分子与炎症调控因子；乳酸化作为一种新的表观遗传修饰，可调控基因转录与细胞代谢，参与肾脏疾病进程[1]。糖尿病状态下，乳酸生成与清除失衡引发的代谢异常，是驱动DKD发生发展的关键代谢环节。

在第十三届肾脏病学新进展西湖论坛上，福建医科大学附属第一医院万建新教授以“乳酸代谢异常与糖尿病肾病”为题作专题报告，系统阐述了乳酸代谢紊乱在糖尿病肾病（DKD）发生发展中的核心作用、分子机制及诊疗价值，为DKD机制研究与靶向干预提供了全新视角。

一、乳酸的代谢

葡萄糖经一系列糖酵解酶介导的反应生成丙酮酸。正常氧条件下，丙酮酸转运至线粒体并进入三羧酸循环；缺氧环境中，乳酸脱氢酶A（LDHA）催化丙酮酸转化为乳酸。

乳酸通过4种途径代谢：①氧充足时，乳酸可经乳酸脱氢酶B（LDHB）氧化为丙酮酸，并进入线粒体参与三羧酸循环；②乳酸可通过糖异生途径转化为葡萄糖；③乳酸通过代谢中间产物乙酰辅酶A间接参与脂肪酸、胆固醇或酮体的合成；④当血乳酸水平异常升高时，乳酸可通过尿液、汗液排出[1]。肾脏作为重要乳酸代谢器官，其乳酸稳态失衡与DKD密切相关（图1）。


图1. 肾脏疾病中乳酸和乳酸酸化的机制[1]

二、糖尿病状态下乳酸代谢的异常

糖尿病状态下，乳酸生成增加、清除利用障碍，共同导致高乳酸血症或局部组织乳酸蓄积，构成肾脏损伤的重要代谢基础。

01、乳酸生成增加

外周组织生成增多：肌肉、脂肪等组织对葡萄糖摄取与利用障碍，导致局部相对缺氧，糖酵解增强，乳酸生成增多。

肾脏本身乳酸产生增加：DKD患者肾脏呈高代谢状态，耗氧量增加导致肾组织尤其是肾髓质相对缺氧；高血糖激活多元醇通路，消耗NAD+，细胞更依赖无氧糖酵解供能，进一步促进乳酸产生[2]。

药物与代谢因素：糖尿病状态下，胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加了细胞内葡萄糖和糖酵解流量；双胍类药物抑制线粒体复合物Ⅰ，损害氧化磷酸化，推动能量代谢转向糖酵解，这均会增强乳酸生成[2]。

02、肝脏乳酸清除与利用障碍

肝脏代谢能力下降：糖尿病常合并非酒精性脂肪肝，肝脏糖异生功能受损，其将乳酸转化为葡萄糖的效率降低。

肾脏乳酸清除能力减退：肾脏是仅次于肝脏的乳酸清除器官，DKD进展导致肾功能下降，乳酸滤过与代谢降解能力显著降低，加剧体内蓄积[2]。

三、乳酸蓄积对肾脏的损伤

乳酸蓄积通过促进肾脏纤维化、介导炎症反应、诱发代谢重构和线粒体功能障碍及表观遗传修饰异常，多维度损伤肾脏，推动DKD的发生与进展（图2）。


图2. 乳酸蓄积对肾脏损伤的损伤途径

01、促进肾脏纤维化

激活转化生长因子-β1（TGF-β1）：乳酸直接刺激肾小管上皮细胞与成纤维细胞表达TGF-β1，诱导细胞外基质大量沉积，引发肾间质纤维化[3]。

诱导上皮间质转化（EMT）：乳酸联合TGF-β1，促使肾小管上皮细胞极性丧失，转化为肌成纤维细胞，加速纤维化进程[3]。

稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）：乳酸抑制HIF-1α降解，其持续激活促进促纤维化基因表达，放大纤维化效应[3]。

02、介导免疫调节异常及加剧炎症反应

乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs）调控细胞内水平，细胞外乳酸激活G蛋白偶联受体GPR81，抑制cAMP及下游促炎通路，同时乳酸与葡萄糖、脂肪酸衍生的代谢物竞争进入线粒体代谢[2]。而作为一种表观遗传调控因子，细胞内乳酸可为组蛋白酰化提供酰基。

乳酸是GPR81的天然配体，其激活GPR81后，促进肾脏固有细胞分泌MCP-1、IL-6等炎症因子，招募巨噬细胞等炎症细胞浸润肾组织，形成慢性炎症微环境，破坏肾单位结构[4]。

03、促进血管功能障碍

高乳酸环境损伤血管内皮功能，降低一氧化氮（NO）生物利用度，加剧肾脏内部血管收缩与缺血缺氧状态[4]。

04、导致代谢重构&线粒体功能障碍

蓄积的乳酸可导致能量代谢紊乱，其抑制线粒体的氧化磷酸化，使细胞更加依赖低效糖酵解供能，形成“缺氧-糖酵解增强-乳酸蓄积”恶性循环。当前认为，线粒体内共生的中断是炎症性疾病的基础，线粒体核酸可能通过诱导细胞因子成为免疫反应的关键触发器[5,6]。

05、乳酸化修饰介导肾脏损伤

蛋白质乳酸化是一种蛋白质翻译后的修饰。赖氨酸乳酸化是通过在赖氨酸残基上添加乳酰基来调节基因表达、代谢和细胞信号传导，在肾脏病的发生和发展中起重要作用[7]。

H3K14la-KLF5轴与DKD肾小管EMT和纤维化：EMT是肾小管间质纤维化的重要环节。高糖导致糖酵解增强、乳酸升高，乳酸进一步增加H3K14la。H3K14la作为组蛋白修饰，增强KLF5表达，KLF5再调控EMT相关基因，最终促进肾小管纤维化表型[3]。

PFKFB3-H4K12la-NF-κB轴与纤维化：PFKFB3是糖酵解增强的重要调控酶，其上调促进乳酸积累，增强H4K12乳酸化，而H4K12la促进NF-κB家族相关基因激活；抑制PFKFB3可降低肾乳酸水平，减轻炎症和纤维化[8]。

ACSF2-K182乳酸化与肾小管线粒体损伤：高糖诱导糖酵解增强，乳酸积累，肾小管蛋白赖氨酸乳酸化升高，增强ACSF2 K182位点乳酰化，从而诱导线粒体功能障碍，加速肾小管损伤与DKD进展[9]。

TRIM65-K206乳酸化与糖酵解/铁死亡：DKD高乳酸环境下，乳酸可促进TRIM65 K206位点乳酸化，降低其E3泛素连接酶活性，使其不能有效降解IREB2和PDK4，铁死亡和糖酵解同时增强，最终促进肾小管损伤[10]。

LARS1-K970乳酸化与足细胞自噬障碍：高糖诱导足细胞乳酸积累并促进蛋白质乳酸化，其中LARS1 K970乳酰化增强，激活mTORC1通路，抑制自噬，导致足细胞损伤与蛋白尿[11]。

乳酸蓄积通过多靶点、多通路对多种功能蛋白的乳酸化修饰，形成表观遗传调控网络，持续推动DKD进展。

四、乳酸作为评估DKD的潜在生物标志物

乳酸水平可作为 DKD 早期诊断、病情评估与预后判断的潜在生物标志物，具备临床转化价值。

研究证实，尿乳酸水平与白蛋白尿、肾小管损伤及上皮应激标志物显著相关，可独立预测2型糖尿病患者终末期肾病（ESRD）发生风险[12]；尿乳酸、血乳酸水平、尿乳酸/肌酐比值与DKD严重程度及进展速度呈正相关，有望成为便捷的预后评估指标[12]。

五、基于乳酸代谢异常的DKD治疗策略

靶向乳酸代谢异常，为DKD治疗提供新策略，核心围绕以下方面展开[13]：

抑制乳酸生成：研究表明，SGLT2抑制剂（可降低肾小球高滤过和高代谢，改善缺氧）可能部分通过纠正乳酸代谢失衡发挥肾脏保护作用；

靶向乳酸信号通路：GPR81拮抗剂有望阻断乳酸的致炎和促纤维化信号；干预组蛋白乳酸化，探索特异性抑制剂以逆转异常的基因表达；

改善肾脏微循环与氧供：旨在从根源上缓解组织缺氧。

六、中国研究：乳酸代谢异常在DKD进展的作用

万建新教授团队的研究（研究尚待发表）发现，在DKD进展中，FBP1和LDHB表达均显著下降，LDHB协同FBP1促使肾脏糖异生能力下降，乳酸向丙酮酸转化过程受阻，过量的乳酸在肾脏内蓄积，导致肾小管上皮细胞线粒体损伤。而在线粒体损伤情况下，三羧酸循环又出现异常，丙酮酸无法顺利进入线粒体进行氧化磷酸化，丙酮酸在LDHA作用下导致细胞内乳酸进一步蓄积。丙酮酸、乳酸代谢异常、线粒体损伤形成“恶性循环”（图3）。


图3. 正常肾小管上皮细胞（左图）和高糖条件下肾小管上皮细胞（右图）的能量代谢通路（研究尚待发表）

五、总结

乳酸代谢异常是连接糖尿病代谢紊乱与肾脏损伤的核心桥梁。乳酸从传统代谢废物转变为驱动DKD进展的关键致病因子，通过促进纤维化、加剧炎症、诱导线粒体损伤及表观遗传修饰异常，多维度介导肾损伤。尿乳酸、血乳酸等可作为DKD潜在生物标志物；靶向乳酸生成、信号通路及代谢循环的干预策略，有望打破病理恶性循环，为DKD防治提供全新方向。

专家简介



肾内科主任
科主任、主任医师、教授、博士生导师
中国医师协会肾脏内科医师分会常委
中国医院协会血液净化中心分会常委
中国研究型医院学会肾脏病专委会常委
中华医学会肾脏病学分会第十届常委
福建省医学会肾脏病学分会第四、五届主任委员

福建省医师协会肾脏内科医师分会首任会长

参考文献
[1] Int J Mol Med. 2025 Aug;56(2):121.
[2] Cells, 2025, 14(14): 1096.
[3] Redox Biol, 2024, 75: 103246.
[4] Cell Death Dis, 2022, 13(4): 340.
[5] Nature. 2024 Feb;626(7998):271-279.
[6] JCI Insight. 2024;9(11):e168825. 
[7] Front Cell Dev Biol. 2025;13:1533175.
[8] Kidney Int, 2024, 106(2): 226-240.
[9] Diabetologia, 2024, 67(7): 1429-1443.
[10] Cell Rep, 2025, 44(8): 116091.
[11] Cell Signal, 2025, 134: 111955.
[12] Kidney Int, 2023, 104(6): 1135-1149.
[13] Ren Fail, 2025, 47(1): 2469746.