编者按

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）是其核心致病分子，黏膜免疫紊乱与异常糖基化IgA生成密切相关。浆细胞样树突状细胞（pDCs）高表达TLR9，可通过天然免疫通路调控B细胞功能与抗体产生。近期NDT上发表的一项研究，探索了黏膜pDCs经TLR9—APRIL轴促进异常糖基化IgA合成、参与IgA肾病发病的分子机制，为该病靶向治疗提供新的理论依据与潜在靶点。


图1. 研究概要

 一、IgA肾病与异常糖基化IgA的核心致病作用

IgA肾病以肾小球系膜区IgA沉积为特征，未经规范干预时，约30%~40%患者在20~30年内进展为终末期肾病，上呼吸道或肠道感染常诱发肉眼血尿，提示黏膜免疫在发病中起关键作用。

目前公认的多重打击致病模型中，异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）是启动疾病的核心分子。该分子铰链区O-糖链半乳糖缺失，血清水平显著升高，与肾小球沉积强度及疾病活动度正相关。Gd-IgA1主要由黏膜相关淋巴组织产生，经循环到达肾脏，形成免疫复合物并激活补体，最终导致肾小球损伤。

天然免疫受体TLR9可识别细菌非甲基化CpG基序，其激活能通过增殖诱导配体（APRIL）介导的通路诱导IgA异常糖基化。TLR9在B细胞与pDCs上均高表达，既往研究多聚焦B细胞，而黏膜pDCs在IgA肾病中的作用尚不明确，成为本研究的核心科学问题。

二、研究对象与方法

01、临床样本与动物模型

本研究纳入15例经肾活检确诊的IgA肾病患者与15例慢性扁桃体炎患者，患者均接受扁桃体切除术，术前未使用免疫抑制剂。采用ddY小鼠作为IgA肾病自发模型，在无特定病原体环境中饲养，经鼻腔给予TLR9激动剂CpG-寡核苷酸（CpG-ODN）构建体内激活模型。

02、细胞分离与分选

机械联合酶解法分离扁桃体单个核细胞，经密度梯度离心纯化；利用免疫磁珠与流式细胞术分选出pDCs，构建pDCs剔除与回补培养体系，纯度＞98%。

03、检测与分析方法

流式细胞术分析树突状细胞亚群比例；ELISA与凝集素结合实验检测总IgA、Gd-IgA1及APRIL水平；实时定量PCR检测TLR9、APRIL、BAFF、IL-6等基因表达；小鼠体内给予抗mPDCA-1抗体剔除pDCs，观察血清异常糖基化IgA水平变化。

三、主要研究结果

01、IgA肾病患者扁桃体
pDCs比例显著升高

IgA肾病患者扁桃体单个核细胞中总树突状细胞比例显著高于慢性扁桃体炎组，其中pDCs亚群增幅最明显，髓样树突状细胞1（mDC1）轻度升高，mDC2无显著差异。pDCs比例与Gd-IgA1生成水平呈正相关，提示该细胞亚群与异常糖基化IgA合成密切关联。

02、pDCs与TLR9
—APRIL通路表达正相关

相关性分析显示，IgA肾病患者扁桃体pDCs比例与TLR9、APRIL、BAFF mRNA表达呈显著正相关，而慢性扁桃体炎组无此关联。同时，TLR9与APRIL表达亦呈正相关，提示pDCs可能通过TLR9—APRIL轴调控异常糖基化IgA产生。

03、pDCs直接促进
Gd-IgA1体外合成

细胞回补实验证实：仅回补IgA肾病患者来源pDCs，可显著提高剔除pDCs的扁桃体细胞培养上清中Gd-IgA1水平，总IgA亦同步升高；APRIL水平呈上升趋势，且与Gd-IgA1浓度强相关，证实pDCs通过上调APRIL促进异常糖基化IgA生成。

04、pDCs剔除可阻断小鼠体内
异常糖基化IgA升高

ddY小鼠经CpG-ODN鼻腔免疫后，血清异常糖基化IgA显著升高；剔除pDCs可完全逆转该效应，总IgA水平无明显变化，直接证明pDCs是TLR9激活诱导异常糖基化IgA产生的必需细胞，在体内发挥关键调控作用。

四、机制解释与临床意义

01、pDCs介导IgA肾病的核心通路

黏膜pDCs经TLR9—APRIL轴促进异常糖基化IgA合成，具体通路为：病原体DNA激活pDCs表面TLR9→pDCs高表达APRIL→作用于IgA分泌细胞→诱导IgA1铰链区糖基化异常→生成Gd-IgA1→循环中形成免疫复合物→肾脏沉积致病。该通路独立于B细胞自分泌机制，是黏膜免疫驱动肾损伤的关键环节。

02、研究突破与临床转化价值

本研究首次证实黏膜pDCs是IgA肾病异常糖基化IgA产生的重要调控细胞，完善了黏膜免疫致病理论，将pDCs确立为IgA肾病全新治疗靶点。目前APRIL靶向药物已在临床试验中显示疗效，抗pDCs单克隆抗体在自身免疫病中验证安全有效，提示靶向pDCs或TLR9—APRIL轴有望成为IgA肾病精准治疗新策略。

03、研究局限与展望

本研究存在三方面局限：仅聚焦扁桃体黏膜，未涉及肠道相关淋巴组织；未探讨TLR7等其他受体；体外未模拟感染激活状态。未来需开展pDCs特异性干预研究，优化局部黏膜靶向策略，降低全身免疫抑制风险，推动基础研究向临床转化。

五、结论

黏膜浆细胞样树突状细胞通过TLR9信号通路促进APRIL表达，进而驱动异常糖基化IgA生成，在IgA肾病发病中发挥关键作用。靶向pDCs及其下游TLR9—APRIL轴，可为IgA肾病提供全新治疗方向，对改善患者预后、延缓肾功能进展具有重要临床价值。

来源：Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 41, Issue 5, May 2026, Pages 888–897.