编者按

心力衰竭（heart failure，HF）是全球心血管疾病领域的终极战场，具有患病率高、再住院率高、死亡风险高和生活质量显著受损等特点。无论是射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）还是射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），其预后均不容乐观。而在HF复杂病理机制的背后，醛固酮——这一传统视角下的“水盐调节激素”，如今被证实可直接介导炎症、纤维化、氧化应激及电生理紊乱，在驱动HF发生与进展中扮演着远超“水盐调节”的核心角色。

近日，在长安心血管病学大会（CIC 2026）上，中日友好医院任景怡教授系统阐述了醛固酮介导的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）过度活化在HF发生发展中的关键作用，以及新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist，nsMRA）非奈利酮在LVEF≥40% HF患者中的临床研究进展。相关内容为HFpEF及射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）的规范化治疗提供了新的循证依据与临床思路。

一、机制探索：醛固酮——HF的核心驱动因子

HF并非单一机制所致，而是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、交感兴奋、内皮功能障碍等多重因素共同作用的结果[1-2]。其中，醛固酮与MR结合后进入细胞核，基因组及非基因组效应调控下游炎症、纤维化相关基因表达，直接参与心肌损伤和心脏重构。多项基础研究从不同层面揭示了这一机制：

1、促进心肌纤维化，参与心室重构：心肌纤维化层面，醛固酮可呈浓度依赖性促进心脏成纤维细胞增殖，显著上调胶原合成与分泌，介导心肌纤维化[3]；动物实验也证实，醛固酮暴露可加重心肌纤维化病变，且损伤程度与醛固酮暴露水平呈相关性（图1）。这一机制与HFpEF患者常见的心肌僵硬度增加、舒张功能异常及充盈压升高等病理特点高度契合。


图1.醛固酮促进胶原合成并诱导心肌纤维化

2、激活心脏炎症反应，加重局部组织损伤：心脏炎症反应层面，醛固酮过量刺激可显著诱发心肌局部炎症浸润，加剧冠脉周围炎性病变。分子水平检测可见，醛固酮干预后心肌组织内环氧合酶-2（COX-2）、巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达水平均显著升高，骨桥蛋白表达亦明显上调，提示促炎通路被持续激活；而预先给予盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）干预，可明显下调各类促炎因子表达（图2），进一步证实醛固酮-MR通路是调控心脏炎症反应的重要靶点[4]。


图2.醛固酮上调心肌组织促炎因子表达，诱导心肌损伤

3、诱导氧化应激和心肌细胞凋亡：氧化应激与心肌细胞凋亡层面，醛固酮可显著提升心肌细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性，促使活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量堆积，诱发严重氧化应激损伤；同时可上调凋亡相关蛋白caspase-3活性，加速心肌细胞程序性凋亡，不断造成心肌有效功能细胞数量减少，持续恶化心功能（图3）[5]。


图3.醛固酮激活NADPH氧化酶、促进ROS生成并诱导心肌细胞凋亡

4、影响心肌电生理稳定性，增加心律失常风险：在心肌电生理紊乱层面，醛固酮能够明显上调心室肌细胞T型钙通道相关亚基表达。膜片钳实验显示，醛固酮刺激可增强心肌细胞钙内流，并加快心肌细胞自主搏动频率（图4），从分子电生理角度阐明了醛固酮升高可能增加HF患者心律失常发生风险的潜在机制[6]。


图4.醛固酮上调钙离子通道表达，加速心肌细胞跳动，诱导心律失常

上述研究表明，醛固酮并非HF进展中的单纯伴随现象，而是可通过纤维化、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡及电生理异常等多条路径直接参与疾病进展的关键病理介质。这也为针对醛固酮-MR通路进行靶向干预提供了明确的机制依据。

二、精准制导：MRA——阻断醛固酮致病通路的关键策略

长期以来，尽管RAAS抑制剂（ACEi/ARB）是HF治疗的重要基石，但临床实践中发现，约10%~38%的患者在治疗过程中会出现“醛固酮逃逸”现象[7-8]。即醛固酮水平在初期下降后出现反跳性升高，成为继续驱动心肌和肾脏损伤的因素之一。因此，单纯抑制醛固酮的生成可能不足以完全阻断其病理作用，在MR水平进行直接拮抗成为更具针对性的治疗策略。MRA正是基于这一治疗逻辑发展而来。

在HFrEF领域，两项里程碑研究奠定了甾体类MRA的重要地位：RALES研究显示，螺内酯可使重度HFrEF患者全因死亡风险降低30%[9]；EMPHASIS-HF研究则证实，依普利酮可使轻中度症状HFrEF患者主要复合终点（心血管死亡或心衰住院）风险降低37%[10]。基于上述证据，甾体类MRA已成为HFrEF标准药物治疗的重要组成部分。

然而，在LVEF≥40%的HFpEF和射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）人群中，甾体类MRA的疗效证据相对有限。TOPCAT研究显示，螺内酯未能显著降低总体人群中心血管死亡、HF住院或心脏骤停复苏构成的主要复合终点，仅在HF住院方面观察到一定获益趋势[11]。进一步事后分析提示，该研究存在明显地域异质性；仅在美洲人群中，螺内酯可降低主要终点事件风险（HR=0.82，P=0.026）及心血管死亡风险（HR=0.74，P=0.027）[12]。

由此可见，尽管MRA靶向醛固酮-MR通路具有明确机制基础，但传统甾体类MRA在HFpEF/HFmrEF中的应用仍面临疗效证据不足、选择性有限等问题。因此，开发选择性更高、组织分布更均衡的新型MRA，成为HF治疗领域的重要方向。

三、药物革新：nsMRA非奈利酮——LVEF≥40% HF患者的新选择

与传统甾体类MRA相比，非奈利酮作为新型非甾体类MRA，在分子结构、受体选择性、组织分布及安全性方面具有差异化优势。非奈利酮可与MR高亲和力结合，并诱导不同于甾体类MRA的受体构象变化，从而更有效抑制MR介导的炎症和纤维化通路。

在组织分布方面，螺内酯、依普利酮和非奈利酮的肾/心分布比例分别约为6:1、3:1和1:1，提示非奈利酮在心脏与肾脏中的分布更为均衡。与此同时，非奈利酮对MR具有较高选择性，对雄激素受体、孕激素受体等性激素受体影响小，因此与甾体类MRA相关的性相关不良反应风险相对更低。此外，既往研究亦提示其高钾血症风险整体可控。

凭借结构、靶向性与安全性的多重核心优势,非奈利酮开展了大规模临床研究探索。FINEARTS-HF研究是全球首项充分证实nsMRA药物对LVEF≥40% HF人群具备明确临床获益的大型Ⅲ期随机对照研究，研究共纳入6001例符合入组标准的HF患者，中位随访时长32个月，从临床疗效、起效速度、用药安全性三大维度全面验证非奈利酮的临床价值，为HFpEF及HFmrEF的靶向治疗提供了高级别循证依据[13]。

1、显著降低主要复合终点风险：在主要复合终点方面，非奈利酮可显著降低患者心血管死亡、HF急诊就诊及HF住院复合终点风险达16%（RR=0.84，95% CI：0.74-0.95，P=0.007），提示其可为LVEF≥40%的HF患者带来明确临床获益。

2、起效较早，获益持续稳定：在起效时效上，患者规范服用药物仅28天即可观察到明显临床获益，且治疗获益可长期稳定维持。这一特点对于HF这类慢性进展性疾病的长期管理具有重要意义。

3、安全性良好，长期耐受性可控：在安全性层面，试验组仅出现轻度血钾升高现象，试验组与对照组严重不良反应发生率无明显统计学差异，患者长期用药耐受性良好。


图5.FINEARTS-HF研究主要终点结果：非奈利酮显著降低LVEF≥40% HF患者复合终点风险

基于不断积累的循证证据，国内外权威指南也逐步明确非奈利酮的临床地位（图6）。2025年日本JCS/JHFS心衰指南，将非奈利酮纳入HFpEF/HFmrEF规范化治疗（IIa/B类推荐）[14]；2023 ESC急性和慢性心力衰竭诊治指南[15]、2024中国心力衰竭诊断和治疗指南[16]推荐非奈利酮用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，以降低HF住院风险（Ⅰ/A类推荐）。


图6.2023-2025国内外权威心衰指南对非奈利酮的推荐概览

总结

回顾HF治疗的发展历程，醛固酮-MR通路过度激活是推动HF进展的重要病理机制之一。醛固酮可通过促进心肌纤维化、激活炎症反应、诱导氧化应激、加速心肌细胞凋亡以及扰乱心肌电生理稳态等多重机制，加重心脏结构和功能损伤。与此同时，醛固酮逃逸现象在一定程度上限制了传统RAAS抑制剂的治疗效果，也进一步凸显了直接阻断MR的临床价值。

传统甾体类MRA已在HFrEF治疗中奠定基石地位，但在HFpEF/HFmrEF领域，其疗效和安全性仍存在一定局限。非奈利酮作为新型nsMRA，凭借更高的MR选择性、均衡的心肾组织分布、明确的抗炎抗纤维化作用及良好的安全性，在LVEF≥40% HF患者中展现出重要治疗潜力。FINEARTS-HF研究的阳性结果进一步拓展了MRA在HF谱系中的应用边界，为HFpEF/HFmrEF这一长期治疗需求未被充分满足的人群提供了新的循证选择。

从病理机制解析，到药物结构优化，再到大型临床研究验证与指南推荐更新，非奈利酮推动HF治疗从传统神经内分泌调控进一步迈向精准靶向干预。未来，随着真实世界证据和长期随访数据的不断积累，nsMRA有望在HF全程管理中发挥更加重要的作用，为更多患者带来心肾获益和预后改善。

专家简介

任景怡 教授 
中日友好医院 

主任医师、教授、博士生导师
长期从事心衰的临床诊疗与基础研究工作
现任中日友好医院心脏科副主任、心衰中心负责人、保健医疗部主任
兼任欧洲心脏病学会Fellow（FESC）、亚洲心脏病学会（AHS）心衰分会委员、中国心衰中心联盟副秘书长、中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组成员等
主持多项国家自然科学基金、国家科技重大专项子课题、首发重点攻关项目等
发表SCI论文50余篇、多次获中华医学科技奖等奖项
荣获“国家优秀青年医师”“北京市科技新星”等

参考文献：
1.Sapna F, Raveena F, Chandio M, et al. Advancements in Heart Failure Management: A Comprehensive Narrative Review of Emerging Therapies. Cureus. 2023 Oct 4;15(10):e46486.
2.Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, et al. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC Heart Fail. 2018 Feb;6(2):96-104.
3.Brilla CG. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz. 2000 May;25(3):299-306.
4.Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002 Nov;283(5):H1802-10.
5.Hayashi H, Kobara M, Abe M, et al. Aldosterone nongenomically produces NADPH oxidase-dependent reactive oxygen species and induces myocyte apoptosis. Hypertens Res. 2008 Feb;31(2):363-75.
6.Lalevée N, Rebsamen MC, Barrère-Lemaire S, et al. Aldosterone increases T-type calcium channel expression and in vitro beating frequency in neonatal rat cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2005 Aug 1;67(2):216-24.
7.Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol. 2007 Sep;3(9):486-92.
8.Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor antagonist treatment in cardiac and renal diseases. Hypertension. 2015 Feb;65(2):257-63.
9.Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709-17.
10.Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):11-21.
11.Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1383-92.
12.Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):34-42.
13.Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1475-1485.
14.Kitai T, Kohsaka S, Kato T, et al. JCS/JHFS 2025 Guideline on Diagnosis and Treatment of Heart Failure. Circ J. 2025 Jul 25;89(8):1278-1444.
15.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639.
16.中华医学会心血管病学分会,等.《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》.中华心血管病杂志,2024,52(3) : 235-275.