编者按

RNA疗法作为一类新兴精准医疗策略，近年逐渐在多种罕见病与先天性疾病中展现出广阔前景。尤其在肾脏疾病领域，RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术、短干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）以及微小RNA（miRNA）等手段，已逐步进入临床研究与药物开发阶段，为治疗Alport综合征、多囊肾病、肾细胞癌等疾病提供新契机。

近日，Clinical Kidney Journal上在线发表一篇文章，综述了RNA疗法在肾脏相关疾病中的作用机制、临床研究进展及其面临的挑战，并聚焦已获美国FDA与欧洲EMA批准或正在审评的RNA类药物，为相关疾病的未来治疗提供科学依据。本文整理核心内容与读者共享。

一、RNA干扰的生物学机制

RNA干扰是一种由小非编码RNA介导的基因沉默机制。其主要执行因子包括微小RNA（miRNAs）、短干扰RNA（siRNAs）、PIWI相互作用RNA（piRNAs）以及一类Argonaute（Ago）蛋白。这些因子共同构成RNA诱导沉默复合物（RISC）（图1），通过与靶mRNA结合引导其降解或抑制翻译，进而调控基因表达。

miRNA和siRNA的生物合成机制和功能作用具有共同特征，而piRNA在这些方面有所不同。具体而言，miRNA与siRNA均来源于双链前体RNA，随后经历各种成熟阶段以形成单链形式，而piRNA前体是单链RNA。在成熟过程结束时，miRNA和siRNA的长度为18~25个核苷酸，而piRNA则更长，为21~30个核苷酸。PIWI蛋白主要在生殖细胞中被发现，因此piRNA具有组织特异性，在配子发生和生殖过程中起着关键作用；相比之下，miRNA和siRNA分布广泛，miRNA参与内源性基因的沉默，而siRNA主要在防御基因组完整性以免受外源因素（如转座子和病毒）侵害方面发挥作用。

就作用机制而言，其关键过程是将miRNA或siRNA加载到Ago蛋白中，将piRNA加载到PIWI蛋白中，形成RNA诱导的沉默复合体（RISC），从而可以精准结合并调控靶mRNA。Ago蛋白在RISC中起着关键作用，这是由于Ago蛋白的PAZ结构域参与小RNA（sRNAs）与靶标的结合，而Ago蛋白的PIWI结构域具有内在的核酸内切酶活性，两者共同促成了RISC的沉默功能。这两种单链分子（miRNA或siRNA与piRNA）之间的结合可以是完全互补或部分互补的。完全互补会导致mRNA切割，随后在细胞外切酶的作用下降解。在部分互补的情况下，RISC会抑制翻译。RNAi通路的这两种作用机制对多种生物学功能有显著影响，如细胞的发育、增殖、分化和凋亡。RNAi机制组件的表达失调会导致多种病理状态的发生，如心血管疾病、肾脏疾病、代谢紊乱和癌症。

图1. 靶mRNA与小单链寡核苷酸之间的相互作用

miRNA、siRNA、piRNA和ASO是内源性和外源性的小单链寡核苷酸，在基因表达调控中起着至关重要的作用。它们能够与靶mRNA结合，并通过mRNA切割或抑制翻译诱导基因沉默。miRNA、siRNA和piRNA是RNA干扰途径的一部分，在细胞核中产生，然后经历不同的成熟步骤。相反，ASO是一种合成寡核苷酸，在细胞基因沉默中具有相同的作用。

二、RNA干扰的治疗策略

RNA疗法主要包括以下两类：（1）模拟内源性功能的miRNA/siRNA分子：这类合成分子通过化学修饰稳定结构，便于进入细胞与Ago蛋白结合，启动靶向mRNA沉默（图2A）。通过这种方式，不仅可以调控基因表达，还可以调节内源性miRNA或siRNA的丰度，而不会影响其生物合成途径。（2）反义寡核苷酸（ASO）（图2B）：ASO为人工合成的单链寡核苷酸，长度12~30个碱基，能够与靶mRNA完全互补配对，诱导其降解或阻断其剪接和翻译过程。部分ASO还可靶向内源性miRNA或siRNA，阻断其作用，实现间接上调特定蛋白表达。

这些策略已在多种代谢性疾病、遗传性疾病及肾脏疾病中得到验证，部分药物已获得监管机构批准（表1）。

图2. miRNA、siRNA和ASO的作用机制。miRNA和siRNA被加载到Ago蛋白中，形成RISC复合体，这是一种效应复合体，能够通过mRNA切割、mRNA降解或翻译抑制来促进基因沉默（图A）。ASO能够直接结合靶mRNA，通过空间位阻、剪接调节、miRNA靶向或RNase介导的mRNA降解来诱导其沉默（图B）。

表1. 代谢紊乱及肾脏受累患者使用的mRNA阻断剂列表

1. miRNA疗法在肾脏疾病中的应用

（1）Alport综合征：抗miR-21药物Lademirsen

Lademirsen是一种修饰后的抗miR-21反义寡核苷酸，曾在两项临床试验中用于治疗Alport综合征。第一项研究是Ⅰ期研究（NCT03373786），结果尚未公布。第二项研究为2期临床试验，包括随机、双盲、安慰剂对照研究期和随后的开放标签期。尽管动物实验中表现出抗肾纤维化效果，但在人类研究中并未显著改善eGFR斜率或临床结局。由于研究样本量小、设计难度高，该药虽总体耐受性良好，但疗效有限，研究已终止。

（2）常染色体显性多囊肾病：抗miR-17药物RGLS4326

miR-17在ADPKD肾组织中高度表达，Regulus公司开发的RGLS4326在Ⅰ期b试验中表现良好，9例受试者经皮下注射后耐受性良好，部分患者的多囊蛋白水平出现下降，但仍需进一步验证其临床疗效。

（3）肾癌：miR-34a模拟物MRX34

MRX34为脂质纳米颗粒包裹的miR-34a模拟物，可抑制多种癌基因表达。Ⅰ期试验中，47例晚期实体瘤患者接受治疗，部分获得临床获益，安全性良好，但需要类激素预处理以减少输注反应。

2. siRNA疗法在肾脏疾病中的应用

（1）原发性高草酸尿症：Lumasiran与Nedosiran

Lumasiran（Oxlumo）与Nedosiran（Rivfloza）分别靶向肝脏的草酸代谢关键酶（GO与LDH），通过皮下注射显著降低尿草酸水平，延缓肾功能恶化，已获FDA与EMA批准用于PH1治疗。

（2）TTR淀粉样变性：Patisiran与Vutrisiran

Patisiran使用脂质纳米颗粒递送，抑制肝脏合成TTR蛋白；Vutrisiran采用GalNAc修饰递送系统，注射周期更长（每3月一次），在两项Ⅲ期试验（HELIOS-A、HELIOS-B）中均显示降低NT-proBNP及死亡风险的优效性，安全性良好。

（3）急性肾损伤：Teprasiran

Teprasiran靶向p53mRNA，用于预防心外科术后或肾移植后的AKI。Ⅱ期试验显示其可降低AKI发生率，减少透析需求，已进入进一步研究阶段。

（4）高胆固醇血症：Inclisiran

Inclisiran通过ESC-GalNAc平台靶向PCSK9，降低LDL-C水平超过50%，已在多个ORION研究中验证安全性，适用于有他汀不耐受或遗传性高胆固醇血症患者。目前尚无确凿证据表明其降低心血管事件风险。

3. ASO疗法在肾脏疾病中的应用

（1）Mipomersen：靶向apoB-100

该药用于治疗高胆固醇血症，尤其适用于无法耐受他汀的患者。尽管有效降低LDL-C，但其肝毒性限制了广泛应用，已从市场撤回。

（2）Inotersen：靶向TTRmRNA

适用于TTR淀粉样变性相关的多发性神经病患者，每周一次皮下注射，需密切监测肾功能与血小板。副作用包括肾小球肾炎与血小板减少，需警惕。

（3）APOL1ASO：用于FSGS

onis公司正开发APOL1靶向ASO药物，目前处于Ⅰ期与Ⅱ期临床阶段，旨在治疗具有APOL1高风险等位基因的非洲裔美国人群中常见的FSGS。

三、RNA疗法在IgA肾病等人类肾小球疾病中的探索

近年来，RNA疗法逐步应用于IgA肾病与补体介导性肾小球疾病。

1. Cemdisiran：靶向C5的siRNA

在IgA肾病Ⅱ期试验中，Cemdisiran显著降低24小时蛋白尿、C5与替代途径活性，治疗后77%的患者镜下血尿改善。尽管未能将蛋白尿降低至<0.5 g/d，但其疗效已显现。

2. SGB-9768：靶向C3的新型siRNA

尚处于早期研究阶段，初步数据显示其单次注射即可实现C3持续下降，未来有望用于C3肾小球病与IC-MPGN。

3. Sefaxersen（RO7434656）：靶向CFB的ASO

在IgAN患者中试验显示，药物能降低CFB水平及蛋白尿，安全性良好。一项多中心Ⅲ期随机对照试验已启动，将进一步验证其疗效。

值得注意的是，补体系统在免疫防御中具有重要作用，长期抑制可能增加感染风险，治疗中应合理评估风险–收益比，并联用疫苗或抗菌预防策略。

结语

RNA疗法正逐步成为肾脏病治疗的新前沿，尤其在罕见病、代谢病及肾小球疾病中展现出显著潜力。部分RNA药物已获得FDA/EMA批准，部分尚处于临床试验阶段，其靶向精准、机制明确、疗效持久的特点使其成为未来个体化治疗的重要工具。值得期待的是，这些疗法不仅在罕见病中应用广泛，未来亦有望拓展至高血压、糖尿病等更常见的慢性肾脏病病因中。

来源：Francesco Paolo Schena , Emanuela Pasculli. Clinical Kidney Journal, Volume 18, Issue 8, August 2025, sfaf214, https://doi.org/10.1093/ckj/sfaf214