编者按

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，可导致慢性炎症和肾功能逐渐恶化。尽管目前的治疗手段如肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）在一定程度上可以控制蛋白尿和血压，但仍有部分患者进展至终末期肾病（ESRD）。近年来，内皮素A受体拮抗剂（EARAs）作为一种新型治疗药物，因其在降低蛋白尿、减轻炎症和延缓肾功能恶化方面的潜在效果而受到关注。本文通过系统综述和荟萃分析，全面评估了EARAs在IgA肾病中的疗效和安全性。

研究背景

IgA肾病是一种以IgA免疫复合物沉积为特征的慢性肾小球疾病，其发病率至少为每年每10万人中有2.5例成人发病。若不加以控制，约30%~40%的患者在10年内进展至ESRD，20年内这一比例超过50%。因此，探索新的有效治疗方法以延缓IgA肾病的进展至关重要。内皮素-1（ET-1）是一种在IgA肾病发病机制中起关键作用的血管活性肽，通过激活内皮素A受体（ETAR）参与内皮功能障碍、足细胞功能障碍、系膜扩张、肾小管损伤、炎症和纤维化。近年来，多项随机对照试验（RCT）证实了内皮素A受体拮抗剂（EARAs）如atrasentan、sparsentan和SC0062在治疗IgA肾病中的有效性。然而，此前尚未有研究全面分析EARAs在IgA肾病患者中的疗效和安全性。因此，该研究首次采用荟萃分析方法，综合评估EARAs在IgA肾病患者中的疗效和安全性，旨在为临床使用这些药物提供依据。

研究结果

纳入4项（包括1346例IgA肾病患者）高质量的双盲随机对照研究。

在疗效方面，与对照组相比，EARAs组在治疗后尿蛋白肌酐比（UPCR）的降低更为显著（平均差异[MD]为-31.89，95%CI：-37.50~-26.28，P<0.00001，图1）。此外，EARAs组中实现UPCR降低≥30%、≥40%和≥50%的患者比例也高于对照组。在蛋白尿缓解方面，EARAs组实现完全缓解（OR 3.27，95%CI：2.19~4.88，P<0.00001）和部分缓解（OR 3.28，95%CI：2.43~4.42，P<0.00001）的患者比例均高于对照组。

图1. EARAs组与安慰剂组UPCR较基线的变化

在肾功能方面，尽管EARAs组的估算肾小球滤过率（eGFR）较对照组有所提高（MD 4.10，95%CI：-0.76~8.96，P=0.10，图2），但差异未达到统计学意义。然而，另一项未纳入荟萃分析的研究也观察到EARAs组从基线开始的eGFR降低幅度低于对照组。

图2. EARAs组与安慰剂组eGFR比较

在血压方面，EARAs组治疗后的收缩压（MD -2.78，95%CI：-4.11~-1.44，P<0.0001）和舒张压（MD -4.12，95%CI：-5.24~-2.99，P<0.00001，图3）均低于对照组。

图3. EARAs组与安慰剂组血压的比较

在安全性方面，EARAs组的整体TEAEs发生率与对照组相似（OR 1.25，95%CI：0.92~1.70，P=0.15），且未报告死亡病例。然而，与对照组相比，EARAs组中贫血（OR 2.38，95%CI：1.54~3.69，P=0.0001）、咳嗽（OR 2.27，95%CI：1.24~4.15，P=0.008）、头晕（OR 2.37，95%CI：1.51~3.71，P=0.0002）、低血压（OR 2.39，95%CI：1.56~3.67，P<0.0001）、体液潴留（OR 1.46，95%CI：1.04~2.05，P=0.03）和急性肾损伤（OR 3.12，95%CI：1.31~7.42，P=0.01）的发生率更高。

讨论

蛋白尿是IgA肾病进展至ESRD的最广泛认可和研究的风险因素之一，蛋白尿的减少被认为是IgA肾病有效治疗的替代终点。该项荟萃分析中，EARAs在降低UPCR方面表现出显著效果，与对照组相比，EARAs组的UPCR降低了31.89%。此外，EARAs组中实现UPCR降低≥30%、≥40%和≥50%的患者比例均高于对照组。这些结果表明EARAs能够有效降低IgA肾病患者的尿蛋白排泄水平。

除了蛋白尿，eGFR的下降也是IgA肾病进展至ESRD的另一个独立风险因素。该研究中，尽管EARAs组的eGFR较对照组有所提高，但差异未达到统计学意义。血压的变化也是本研究关注的重点之一。该研究发现EARAs能够显著降低IgA肾病患者的收缩压和舒张压。这一结果与先前的研究一致，表明EARAs在降低血压方面具有显著效果。

在安全性方面，尽管EARAs组的整体TEAEs发生率与对照组相似，且未报告死亡病例，但与对照组相比，EARAs组中贫血、咳嗽、头晕、低血压、体液潴留和急性肾损伤的发生率更高。这些不良反应可能与EARAs的药理作用机制有关。例如，EARAs可能通过引起体液潴留而导致心力衰竭风险增加，这与BNP水平的升高相一致。此外，尽管EARAs对血红蛋白水平的影响不显著，但贫血的发生率更高，可能与体液潴留引起的血液稀释有关。低血压的发生率增加可能与EARAs降低血压的作用有关。

综上所述，与对照治疗相比，EARAs能够显著降低UPCR，降低收缩压和舒张压，并延缓IgA肾病患者的eGFR下降。EARAs的整体安全性可靠，尽管可能会导致贫血、咳嗽、头晕、低血压、体液潴留和急性肾损伤等不良反应。未来需要更多高质量、大样本的RCT来进一步确认EARAs在IgA肾病患者中的长期疗效和安全性。

Tian Z, et al. Clinical Kidney Journal. 2025; 18(3): sfaf066.